AR和BET双重抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种式(I)所示的多元环化合物及其在AR和BET双重抑制剂中的用途，具体地，本发明专利技术提供了式(I)所示化合物或其光学异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、代谢产物、代谢前体或其同位素替代形式在制备AR和BET双重抑制剂中的用途。实验结果表明，本发明专利技术化合物不仅能够抑制AR下游PSA和FKBP5的转录，还能抑制对蒽杂鲁胺耐药的AR‑F876L突变体转录活性，同时还能下调BRD4下游蛋白c‑Myc的表达，并且化合物对AR和BET蛋白均有较好的结合亲和力。说明本发明专利技术化合物能够同时抑制AR和BET蛋白的活性，在制备预防和/或治疗与BET蛋白相关疾病的药物上具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
AR和BET双重抑制剂及其用途
本专利技术涉及多元环化合物及其在AR和BET双重抑制剂中的用途。
技术介绍
雄激素受体(androgenreceptor,AR)属于核受体家族，是一类配体依赖的转录因子。AR信号通路的异常调节对前列腺癌的发生、发展有重要作用，研究表明去势抵抗型前列腺癌(castration-resistantprostatecancer,CRPC)仍然依赖AR的作用。雄激素受体包含918个氨基酸，与其他核受体具有相似的结构和功能，它由三个重要的结构域组成，分别是DNA结合域(DNAbindingdomain,DBD)、配体结合域(ligandbindingdomain,LBD)和氮端结合域(N-terminaldomain,NTD),DBD和LBD之间通过一个铰链区(Hinge)相连。存在于AR碳端的LBD是AR与配体结合的位点，决定了配体与AR结合的特异性，配体与LBD结合从而激活AR。在AR中已确定了两个转录激活功能区，即NTD结构域中的激活功能区1(activationfunction1,AF1)和LBD结构域中高度保守的疏水口袋激活功能区2(AF2)。2010年以前，以多西紫杉醇为基础的化疗是唯一能延长转移性CRPC患者生存期的治疗方法。从2011年起，FDA陆续批准了三个AR信号通路的抑制剂，分别是于2011和2012批准的醋酸阿比特龙(AbirateroneAcetate)和恩杂鲁胺(Enzalutamide，简写为Enza)用于转移性去势抵抗型前列腺癌的治疗以及2018年刚刚批准用于非转移性CRPC的阿帕鲁胺(Apalutamide)。尽管第二代抗雄激素阿比特龙和恩杂鲁胺在临床治疗中取得了一些成功，但是临床上已经出现了耐药性。配体结合区F876L突变是对恩杂鲁胺产生耐药，使其从拮抗剂转变为激动剂的一种错义突变。此外，AR剪接突变体，尤其是缺少配体结合区的AR-v7突变是介导第二代耐药性产生的重要原因。因此，目前临床上迫切需要新型AR信号通路的抑制剂来治疗CRPC。BET(bromodomainandextra-terminaldomain)是一类表观遗传调节因子，通过BD1和BD2结构域识别DNA上乙酰化的组蛋白来调控基因的表达。BET蛋白家族由BRD2,BRD3,BRD4和BRDT组成，其中除了BRDT只存在于睾丸中，其他三种蛋白亚型在各种组织细胞中广泛表达。四种BRD(bromodomain-containingprotein)蛋白的溴结构域氨基酸序列有着高度的相似性。研究表明BRD2\3\4直接与AR结合可调控其下游基因的表达，AR和BD1的这种相互作用能被BET抑制剂所阻断，从而阻断AR介导的基因转录并抑制CRPC肿瘤的生长,并且对AR-v7阳性且雄激素非依赖的22Rv1肿瘤模型仍有很好的抑制作用。近年来多个BRD蛋白的抑制剂已进入临床研究用于CRPC的治疗，这些抑制剂包括OTX-105,ZEN003694和GS-5829等，其中GS-5829还可以用于淋巴瘤。以及BI894999,BMS-986158和FT-1101等抑制剂用于晚期实体瘤、急性髓性白血病以及骨髓增生异常等疾病的临床试验也正在进行中。在晚期前列腺癌中，AR的上调增强了溴结构域介导的染色质开放，而且AR过表达的细胞对BET抑制剂更加敏感。此外，有研究表明对恩杂鲁胺耐药的CRPC细胞依然对BET抑制剂(如JQ1)敏感。与单独使用抗雄激素类药物相比，抗雄激素和BET抑制剂联用能够更好的抑制前列腺癌肿瘤生长。有研究表明对BET耐药的CRPC细胞的基因转录不依赖BRD蛋白，但对于AR的阻断更加敏感。这些研究结果表明AR和BET的双重抑制剂有希望成为治疗CRPC和其他相关疾病的新策略。此外，研究表明，BET抑制剂能够用于制备预防和/或治疗与BET蛋白相关疾病的药物。与BET蛋白相关疾病包括与BET蛋白相关的肿瘤疾病(如前列腺癌、肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤)、良性增生、炎性疾病、自身免疫疾病、败血症、病毒感染、心血管疾病(如心脏衰竭、心肌梗塞)和神经性疾病等。因此，研制出能够同时有效抑制AR和BET的双重抑制剂具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种化合物在制备AR和BET双重抑制剂上的用途。本专利技术提供了式(Ⅰ)所示化合物或其光学异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、代谢产物、代谢前体或其同位素替代形式在制备AR和BET双重抑制剂、或制备BET抑制剂中的用途，其中，Z1、Z2分别独立地选自C或者N；m＝0、1或者2；环A表示芳环、芳杂环、苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环；环B为杂环、苯环、芳杂环或苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环；R1为氢、卤素、CHF2、CF3、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、芳基或杂芳基、C3～C6的环烷基、杂环基或卤素取代的C1～C6的烷氧基、烷基、环烷基、杂环基，其中的烷基、烷氧基进一步被一个或者多个芳香碳环或者芳杂环取代；R2为氢、卤素、氰基、硝基或5-12元的芳香碳环、芳香杂环、苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环或者C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基，其中C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基可各自独立的任选进一步被一个或多个被选自氘、卤素、芳香碳环或杂芳基的基团所取代；R3表示无或环上的一个卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、氰基、硝基或C3～C6的环烷基、杂环基以及卤素取代的C1～C6的烷基、环烷基、烷氧基或杂环基；R4为氘、氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立的任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；R5、R6各自独立的表示无、氢、羟基、氨基、烷基、卤素、烷氧基，氰基、硝基、环烷基、烯基、炔基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基或芳基，其中所述的烷基、烷氧基或芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基的基团所取代；R5’、R6’各自独立的表示无、氢、羟基、氨基、烷基、卤素、烷氧基，其中的烷基、烷氧基进一步被一个或者多个卤素取代；R5、R5’、R6、R6’可以分别与R4连接成环；R5和R5’或者R6和R6’可以相互连接成环；R7表示无、氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、环烷基、芳基、-R9C(O)R10、-R9CO(O)R10、-R9(O)COR10、-R9NHC(O)R10或者-R9C(O)NHR10，其中所述C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、环烷基、芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、环烷基、芳基的基团所取代；R8表示无、氢、卤素、羟基、C1～C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示化合物或其光学异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、代谢产物、代谢前体或其同位素替代形式在制备AR和BET双重抑制剂、或制备BET抑制剂中的用途，/n

【技术特征摘要】
20180930 CN 20181115872241.式(Ⅰ)所示化合物或其光学异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、代谢产物、代谢前体或其同位素替代形式在制备AR和BET双重抑制剂、或制备BET抑制剂中的用途，



其中，Z1、Z2分别独立地选自C或者N；
m＝0、1或者2；
环A表示芳环、芳杂环、苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环；
环B为杂环、苯环、芳杂环或苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环；
R1为氢、卤素、CHF2、CF3、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、芳基或杂芳基、C3～C6的环烷基、杂环基或卤素取代的C1～C6的烷氧基、烷基、环烷基、杂环基，其中的烷基、烷氧基进一步被一个或者多个芳香碳环或者芳杂环取代；
R2为氢、卤素、氰基、硝基或5-12元的芳香碳环、芳香杂环、苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环或者C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基，其中C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基可各自独立的任选进一步被一个或多个被选自氘、卤素、芳香碳环或杂芳基的基团所取代；
R3表示无或环上的一个卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、氰基、硝基或C3～C6的环烷基、杂环基以及卤素取代的C1～C6的烷基、环烷基、烷氧基或杂环基；
R4为氘、氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立的任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；
R5、R6各自独立的表示无、氢、羟基、氨基、烷基、卤素、烷氧基，氰基、硝基、环烷基、烯基、炔基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基或芳基，其中所述的烷基、烷氧基或芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基的基团所取代；
R5’、R6’各自独立的表示无、氢、羟基、氨基、烷基、卤素、烷氧基，其中的烷基、烷氧基进一步被一个或者多个卤素取代；
R5、R5’、R6、R6’可以分别与R4连接成环；
R5和R5’或者R6和R6’可以相互连接成环；
R7表示无、氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、环烷基、芳基、-R9C(O)R10、-R9CO(O)R10、-R9(O)COR10、-R9NHC(O)R10或者-R9C(O)NHR10，其中所述C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、环烷基、芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、环烷基、芳基的基团所取代；
R8表示无、氢、卤素、羟基、C1～C6的烷基、环烷基、-R9C(O)R10、-R9CO(O)R10、-R9(O)COR10、-R9NHC(O)R10或者-R9C(O)NHR10，其中所述C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基或芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、环烷基的基团所取代；
R9、R10各自独立的表示无、C1～C6的直链或者支链烷基，其中的烷基进一步被一个或者多个卤素取代。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物具有如式(Ⅰa)或式(Ⅰb)所示的结构：



其中，n＝0、1或2；m＝0、1或2；
环A、环B、R1～R10如权利要求1中所定义。


3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：R1选自氢、卤素、CHF2、CF3、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基、芳基或杂芳基。


4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：R1选自5-6元的芳基或5-6元的杂芳基。


5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：余江，陈元伟，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51