一种2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2,2,3‑三取代四氢吡咯衍生物及其合成方法，属于有机合成技术领域。通过磺酰胺基取代的α,β‑不饱和酮与α‑酮酸酯在三配位磷试剂的促进下反应得到2,2,3‑三取代四氢吡咯衍生物。本发明专利技术的反应条件温和、无金属参与、官能团容忍性好；提供了一种高效合成结构新颖的2,2,3‑三取代四氢吡咯衍生物的合成技术；本发明专利技术为开发新的四氢吡咯类药物分子、配体及有机催化剂提供了候选化合物。

A 2,2,3-trisubstituted tetrahydropyrrole derivative and its synthesis method

【技术实现步骤摘要】
一种2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物及其合成方法
本专利技术涉及一种2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物及其合成方法，属于有机合成

技术介绍
四氢吡咯及其衍生物作为常见的饱和五元杂环化合物，具有重要且多样的用途。四氢吡咯骨架是众多天然分子如α-尼古丁、α-海人酸、螺环化合物Horsfiline、稠环化合物isoretronecanol及pyrrolamsA-D的核心骨架(Org.Chem.Front.2018,5,864；RSCAdv.2014,4,16397；Synthesis2012,44,2673)。此外，四氢吡咯还可用作手性配体(Chem.Rev.2000,100,2159；Tetrahedron:Asymmetr.1997,8,207)，以及作为有机催化剂使用(Org.Biomol.Chem.2005,3,719；Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,5138)。鉴于该类化合物丰富的生物活性及重要的用途，发展四氢吡咯衍生物的高效合成方法具有很高的应用价值，吸引着化学家们浓厚的研究兴趣，一系列具有一定用途的合成方法由此得以发展。在已报道的众多合成方法中，[3+2]环化反应，主要包括偶氮甲碱叶立德与活化烯烃的[3+2]环化、联烯酸酯与亚胺的[3+2]环化、以及供体-受体取代的环丙烷与亚胺的[3+2]环化等，是合成四氢吡咯衍生物常用且有效的方法，并较好地应用到了复杂天然分子的合成研究中(Org.Chem.Front.2018,5,864；RSCAdv.2014,4,16397；Chem.Rev.2006,106,4484)。然而，目前所报道的合成方法通常需要金属尤其是过渡金属参与或者需要在高温下进行，容易带来金属残留及环境问题，尤其对药物开发造成不利影响。此外，目前对2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物仍缺乏有效的合成方法。因此，急需发展一种在温和条件下无金属参与的四氢吡咯衍生物，尤其是2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物的合成方法，这将为开发新的四氢吡咯类药物分子、配体及有机催化剂提供候选化合物，具有重要的价值和意义。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物及其合成方法。本专利技术提供了一种2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物，其特征在于：具有如式I所示的结构式：I它是通过磺酰胺基取代的α,β-不饱和酮IIII与α-酮酸酯IIIIII在磷试剂IVIV的促进下反应得到。其反应通式为：式中R1，R2，R3选自芳基、烷基中的一种；R4选自芳基磺酰基、烷基磺酰基中的一种；R5、R6、R7选自二(烷基)氨基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基中的一种。本专利技术提供了一种2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：将磺酰胺基取代的α,β-不饱和酮及α-酮酸酯溶于反应溶剂中，所得反应混合物置于-78～-45℃下搅拌10～15分钟，随后将被反应溶剂稀释的磷试剂在5～10分钟内滴加至上述反应混合物中，磺酰胺基取代的α,β-不饱和酮、α-酮酸酯及磷试剂的摩尔比为1：1.1～2：1.1～2，滴加完毕后将反应自然升温至室温，继续搅拌反应15～24小时；反应完成后旋蒸除去溶剂，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，采用石油醚-乙酸乙酯体积比为15:1～3:1的混合液为洗脱液梯度洗涤，得到高纯度2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物。上述合成方法中，所述反应溶剂包括烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂中的一种，溶剂用量为2mL/0.2mmol磺酰胺基取代的α,β-不饱和酮。上述合成方法中，所述烃类溶剂为甲苯或苯；所述醚类溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的一种；所述腈类溶剂为乙腈。上述合成方法中，所述磷试剂包括六甲基亚磷酰三胺、六乙基亚磷酰三胺、三丁基膦、二甲基苯基膦、甲基二苯基膦、三苯基膦、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯中的任一种。上述合成方法中，所述反应溶剂稀释的磷试剂浓度为0.44～0.8mol/L。上述合成方法中，2,2,3-三取代四氢吡咯目标化合物的收率为61～80％。本专利技术的有益效果：(1)本专利技术采用的反应条件温和、无金属参与、官能团容忍性好；(2)本专利技术提供了一种高效合成结构新颖的2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物的合成技术；(3)本专利技术为开发新的四氢吡咯类药物分子、配体及有机催化剂提供候选化合物。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术，但不局限于以下实施例。本专利技术提供的2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物，是通过磺酰胺基取代的α,β-不饱和酮与α-酮酸酯在磷试剂的促进下反应得到；所用磺酰胺基取代的α,β-不饱和酮II采用已知合成方法制备(Chem.Eur.J.2015,21,16240；Adv.Synth.Catal.2018,360,438)，其结构通式为：II以下实施例中所用α-酮酸酯III采用已知合成方法制备(J.Org.Chem.2008,73,3842.)，其结构通式为：III所合成的2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物I的结构通式为：I式中R1，R2，R3选自芳基、烷基中的一种；R4选自芳基磺酰基、烷基磺酰基中的一种；R5、R6、R7选自二(烷基)氨基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基中的一种。实施例1.2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物的合成，结构通式I中R1＝Ph，R2＝Et，R3＝Ph，R4＝4-MeC6H4SO2。在带有磁搅拌子的25mLschlenk瓶中，依次加入1.5mL氯仿、磺酰胺基取代的α,β-不饱和酮(R3＝Ph，R4＝4-MeC6H4SO2)(66mg,0.2mmol)、及α-酮酸酯(R1＝Ph，R2＝Et)(53mg,0.3mmol)，所得反应混合物置于-78℃下搅拌15分钟，随后将被0.5mL氯仿稀释的六甲基亚磷酰三胺55μL(0.3mmol)，浓度为0.6mol/L，在10分钟内滴加至上述反应混合物中，滴加完毕后将反应慢慢升温至室温搅拌15小时，反应完成后旋蒸除去溶剂，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化得到四氢吡咯目标化合物，洗脱剂为石油醚(沸程60～90摄氏度)：乙酸乙酯的体积比为10：1；得到浅黄色固体纯品79mg，收率为80％。数据检测如下：熔点：122-124℃1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.68(m,2H,ArH),7.58–7.47(m,5H,ArH),7.39(t,J＝7.7Hz,2H,ArH),7.33–7.27(m,3H,ArH),7.23(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),4.38(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H,OCH2CH3),4.28(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H,OCH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物，其特征在于：是通过磺酰胺基取代的α,β-不饱和酮与α-酮酸酯在磷试剂的促进下反应得到；/n所得2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物具有如式I所示的结构式：/n

【技术特征摘要】
1.一种2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物，其特征在于：是通过磺酰胺基取代的α,β-不饱和酮与α-酮酸酯在磷试剂的促进下反应得到；
所得2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物具有如式I所示的结构式：



上述结构式中R1，R2，R3选自芳基、烷基中的一种；R4选自芳基磺酰基、烷基磺酰基中的一种。


2.根据权利要求1所述的2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物，其特征在于：所述磺酰胺基取代的α,β-不饱和酮II的结构式为：



所述α-酮酸酯III的结构式为：



所述磷试剂IV的结构式为：



式中R1，R2，R3选自芳基、烷基中的一种；R4选自芳基磺酰基、烷基磺酰基中的一种；R5、R6、R7选自二(烷基)氨基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基中的一种。


3.根据权利要求2所述的2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物，其特征在于：反应通式为：



式中R1，R2，R3选自芳基、烷基中的一种；R4选自芳基磺酰基、烷基磺酰基中的一种；R5、R6、R7选自二(烷基)氨基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基中的一种。


4.一种权利要求1～3任一项所述的2,2,3-三取代四氢吡咯衍生物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
将磺酰胺基取代的α,β-不饱和酮及α-酮酸酯溶于反应溶剂中，所得反应混合物置于-78～-45℃下搅拌10～15分钟，随后将被反应溶剂稀释的磷试剂在5～10分钟内滴加至上述反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：周荣，刘蓉芳，范彬彬，李瑞丰，
申请(专利权)人：太原理工大学，
类型：发明
国别省市：山西;14