一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，将脂肪族胺在铜催化下通过1,5‑位的氢迁移与二硫化物反应，实现了脂肪族胺的位点选择性硫化和sp3碳氢键的直接氨化。本发明专利技术制备方法简单，反应条件温和，应用范围广，原子利用率高，符合绿色化学的要求，为吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的合成提供了一种直接的方法，同时也为构建药物支架提供了一种新思路。

One pot method for preparation of pyrrolidine derivatives and piperidine derivatives

【技术实现步骤摘要】
一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法
本专利技术涉及一种一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法。
技术介绍
含氮杂环结构化合物广泛存在于天然产物及药物分子中，其合成一直备受关注。含氮杂环结构如四氢吡咯、哌啶等是天然产物大分子中的常见骨架，同时表现出很高的生物活性。吡咯烷衍生物作为一种重要的医药中间体可直接用于许多药物的合成，因此科学家发展了许多合成方来合成这类化合物。但是，传统的合成方法由于反应条件苛刻，底物适用性不好使得吡咯烷和哌啶类衍生物的应用和发展受到很大的挑战。通过自由基策略活化惰性碳氢键可以高效实现碳氢键的选择性胺化，以达到合成含氮杂环的目的。这一领域的发展最早可以追溯到HLF反应(Hofmann,A.W.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1885,18,5.K.；Freytag,C.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1909,42,3427.)。随后有Suárez,和Nagib等科学家分别利用化学计量的碘、催化量碘和三碘化物对传统的HLF反应进行改进。近期，课题组报道了铜催化的通过N-F键活化的脂肪族胺的环化反应，来合成吡咯或哌啶(D.Bafaluy,J.M.I.Funes-Ardoiz,S.Herold,A.J.deAguirre,H,Zhang,F.Maseras,T.Belderrain,P.J.PérezandK.Angew.Chem.,Int.Ed.,2019,DOI:10.1002/anie.201902716)。但是，该反应以甲苯做溶剂，在100℃下反应24h，条件苛刻。因此，目前如何以高效简洁的方式合成吡咯烷衍生物和哌啶类衍生物的反应仍然是一项艰巨而又挑战的课题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种操作简单、反应条件温和且高效的制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法。针对上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：将式Ⅰ-1化合物或式Ⅰ-2化合物与式Ⅱ二硫化物、铜催化剂、含氮配体、无机碱、金属单质加入有机溶剂中，在波长为390～780nm的可见光照射下40～80℃反应，得到式Ⅲ-1所示吡咯烷衍生物或Ⅲ-2所示哌啶衍生物。上述R1、R2、R3、R5各自独立的选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯基、C1～C3烷基取代苯基、C1～C3烷氧基取代苯基、萘基、酯基、氨基、羟基、咪唑基、吡唑基和噁唑基中任意一种；R4代表苄氧基、C1～C6烷氧基、酯基、硅氧基中任意一种；R代表苯基、单卤代苯基、多卤代苯基、硝基取代苯基、萘基、苄基中任意一种；Ts代表对甲苯磺酰基。上述制备方法中，所述铜催化剂为三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、六氟乙酰丙酮铜、碘化亚铜中任意一种。上述制备方法中，所述含氮配体为5-硝基-1,10-菲啰啉、1,10-菲啰啉、联吡啶、4,7-二甲基-1,10-菲啰啉中任意一种。上述制备方法中，所述无机碱为磷酸二氢钠、磷酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中任意一种。上述制备方法中，所述金属单质为锌粉、铟粉、锰粉、铈粉中任意一种。上述制备方法中，优选所述式Ⅰ-1化合物或式Ⅰ-2化合物与二硫化物、铜催化剂、含氮配体、无机碱、金属单质的摩尔比为1:(1.0～1.5):(0.05～0.15):(0.05～0.15):(1.0～1.5):(1.5～2.0)。上述制备方法中，所述有机溶剂为氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中任意一种。本专利技术的有益效果如下：本专利技术通过末端基团的控制将直链脂肪族胺在光驱动和铜催化下通过1,5-位的氢迁移与二硫化物反应，实现了脂肪族胺的位点选择性硫化和sp3碳氢键的直接氨化，达到一步实现吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的目的。本专利技术制备方法简单，反应条件温和，大大降低了生产成本，减小了能耗，应用范围广，原子利用率高，符合绿色化学的要求，为吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的合成提供了一种直接的方法，同时也为构建药物支架提供了一种新思路。附图说明图1是实施例1制备的2-(苯硫基)-1-对甲苯磺基吡咯烷的核磁氢谱图。图2是实施例1制备的2-(苯硫基)-1-对甲苯磺基吡咯烷的核磁碳谱图。图3是实施例3制备的4-异丁基-2-苯硫基-1-对甲苯磺基哌啶的核磁氢谱图。图4是实施例3制备的4-异丁基-2-苯硫基-1-对甲苯磺基哌啶的核磁碳谱图。具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围并不仅限于以下实施例。实施例1将0.038g(0.1mmol)式I-1-1化合物、0.026g(0.12mmol)式Ⅱ-1-1所示二苯基二硫化物、0.0018g(0.01mmol)乙酰丙酮铜、0.0026g(0.01mmol)1,10-菲啰啉、0.0199g(0.14mmol)磷酸氢二钠、0.0196g(0.17mmol)铟粉加入到0.6mL1,2-二氯乙烷中，在50W×2蓝光灯照射下40℃反应9h。反应停止后粗产品用层析硅胶柱分离，用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷体积比为15:1:0.5的混合溶剂进行淋洗，得到无色油状液体，即式Ⅲ-1-1所示2-(苯硫基)-1-对甲苯磺基吡咯烷，产率80％。该产物的结构确认数据如下：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(dd,J＝6.4,3.0Hz,2H),7.30(ddd,J＝16.2,11.6,6.4Hz,5H),5.38(d,J＝6.2Hz,1H),3.32–3.39(m,2H),2.42(s,3H),1.90–2.00(m,3H),1.75–1.81(m,1H)。13CNMR(150MHz,CDCl3)δ143.53,136.14,134.14,133.38,129.58,128.99,128.10,127.60,68.98,47.79,34.12,23.55,21.52.HRMS-ESI(m/z):[M+Na]+C17H19NNaO2S2,理论值356.0749；实测值356.0758.IR(KBr,cm-1):ν3710,3553,3475,3412,1747,1616,663。其中，核磁氢谱和碳谱分别如图1和图2所示。由上可知，该产物结构正确，为目标产物。实施例2本实施例中，用等摩尔式I-1-2化合物替换实施例1中的式I-1-1化合物，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状液体，即式Ⅲ-1-2所示2-苯硫基-1-对甲苯磺基吡咯烷，产率84％。实施例3本实施例中，用等摩尔式I-2-1化合物替换实施例1中的式I-1-1化合物，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状液体，即式Ⅲ-2-1所示4-异丁基-2-苯硫基-1-对甲苯磺基哌啶，产率78％。该产物的结构确认数据如下：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(dd,J＝6.5,1.8Hz,2H),7.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，其特征在于：将式Ⅰ-1化合物或式Ⅰ-2化合物与式Ⅱ二硫化物、铜催化剂、含氮配体、无机碱、金属单质加入有机溶剂中，在波长为390～780nm的可见光照射下40～80℃反应，得到式Ⅲ-1所示吡咯烷衍生物或Ⅲ-2所示哌啶衍生物；/n

【技术特征摘要】
1.一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，其特征在于：将式Ⅰ-1化合物或式Ⅰ-2化合物与式Ⅱ二硫化物、铜催化剂、含氮配体、无机碱、金属单质加入有机溶剂中，在波长为390～780nm的可见光照射下40～80℃反应，得到式Ⅲ-1所示吡咯烷衍生物或Ⅲ-2所示哌啶衍生物；



上述R1、R2、R3、R5各自独立的选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯基、C1～C3烷基取代苯基、C1～C3烷氧基取代苯基、萘基、酯基、氨基、羟基、咪唑基、吡唑基和噁唑基中任意一种；R4代表苄氧基、C1～C6烷氧基、酯基、硅氧基中任意一种；R代表苯基、单卤代苯基、多卤代苯基、硝基取代苯基、萘基、苄基中任意一种；Ts代表对甲苯磺酰基。


2.根据权利要求1所述的一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，其特征在于：所述铜催化剂为三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、六氟乙酰丙酮铜、碘化亚铜中任意一种。


3.根据权利要求1所述的一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，其特征在于：所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨明瑜，韩雨洁，秦玉曼，李松蓉，魏俊发，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61