针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂制造技术

本发明专利技术公开针对胰高血糖素样肽‑1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂，所述的三重激动剂在天然毒蜥外泌肽(Exendin‑4)氨基酸序列基础上，至少有一个位点存在氨基酸的替换，突变或者化学修饰，本发明专利技术的三重激动剂具有针对胰高血糖素样肽‑1受体(GLP1‑R)，胰高血糖素受体(GCGR)，以及抑胃肽受体(GIPR)的活性，这些活性已被证实是上述代谢综合征的治疗靶点，因此本发明专利技术所述的三重激动剂可应用于上述代谢综合征的预防或治疗药物的开发和临床治疗。

Triple agonists for glucagon like peptide-1 receptor, glucagon receptor, and gastric inhibitory peptide receptor

【技术实现步骤摘要】
针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂
本专利技术涉及生物领域，具体涉及对GLP1受体，GCG受体以及GIP受体都具有活性的三重激动剂，及其相关用途。
技术介绍
随着生活水平的提高，肥胖以及糖尿病已经成为非常普遍的代谢性疾病。肥胖是糖尿病的主要诱因之一[1]，从肥胖到糖尿病的进展一般为：肥胖→糖耐量低减→2型糖尿病→难以控制的高血糖→糖尿病并发症。因此对于糖尿病的治疗，降血糖是一方面，降低体重也是必须要考虑的因素。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其类似物是目前广泛使用的非胰岛素类降糖药。GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种多肽类激素。其通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的生物合成和分泌，胰岛素的升高带来明显的降糖效果；同时刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空[2]。胰高血糖素(GCG)是由胰岛α细胞分泌的一种激素。与胰岛素相对抗，起着增加血糖的作用。胰高血糖素具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高；同时可以激活脂肪酶，促进脂肪分解，又能加强脂肪酸氧化，使酮体生成增多[3]。因此GCG虽然与降糖的目标相悖，但是却具有明显的降脂、降低体重的作用。而抑胃肽，或称葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)是由小肠粘膜的K细胞所产生的一类激素，其可以抑制胃酸分泌；抑制胃蛋白酶原分泌；刺激胰岛素释放；抑制胃的蠕动和排空；刺激小肠液的分泌；刺激胰高血糖素的分泌[4]。这三类激素的受体都属于GPCR受体家族，具有类似的蛋白结构以及结合机理，使得设计针对两个或者三个受体的多重激动剂成为可能。针对GLP1-R、GCGR以及GIPR的三重激动剂，能够同时发挥三类激素的功能[5，6]。GLP-1能够降低血糖，抑制食欲；GCG能够分解脂肪，降低体重，但是会升高血糖；GIP主要刺激胰岛素分泌，但是也具有刺激GCG分泌的活性。三者相互配合，依血糖浓度形成一种反馈机制，既能控制血糖，又能分解脂肪，降低体重。对于糖尿病、肥胖的治疗，三重激动剂比单纯的GLP-1类似物具有显著的优势。参考文献：1.Toplak,H.；Hoppichler,F.；Wascher,T.C.；Schindler,K.；Ludvik,B.,[Obesityandtype2diabetes].WienKlinWochenschr2016,128Suppl2,S196-200.2.Muller,T.D.；Finan,B.；Bloom,S.R.；D'Alessio,D.；Drucker,D.J.；Flatt,P.R.；Fritsche,A.；Gribble,F.；Grill,H.J.；Habener,J.F.；Holst,J.J.；Langhans,W.；Meier,J.J.；Nauck,M.A.；Perez-Tilve,D.；Pocai,A.；Reimann,F.；Sandoval,D.A.；Schwartz,T.W.；Seeley,R.J.；Stemmer,K.；Tang-Christensen,M.；Woods,S.C.；DiMarchi,R.D.；Tschop,M.H.,Glucagon-likepeptide1(GLP-1).MolMetab2019,30,72-130.3.Heppner,K.M.；Habegger,K.M.；Day,J.；Pfluger,P.T.；Perez-Tilve,D.；Ward,B.；Gelfanov,V.；Woods,S.C.；DiMarchi,R.；Tschop,M.,Glucagonregulationofenergymetabolism.PhysiolBehav2010,100(5),545-8.4.Baggio,L.L.；Drucker,D.J.,Biologyofincretins:GLP-1andGIP.Gastroenterology2007,132(6),2131-57.5.Finan,B.；Yang,B.；Ottaway,N.；Smiley,D.L.；Ma,T.；Clemmensen,C.；Chabenne,J.；Zhang,L.；Habegger,K.M.；Fischer,K.；Campbell,J.E.；Sandoval,D.；Seeley,R.J.；Bleicher,K.；Uhles,S.；Riboulet,W.；Funk,J.；Hertel,C.；Belli,S.；Sebokova,E.；Conde-Knape,K.；Konkar,A.；Drucker,D.J.；Gelfanov,V.；Pfluger,P.T.；Muller,T.D.；Perez-Tilve,D.；DiMarchi,R.D.；Tschop,M.H.,Arationallydesignedmonomericpeptidetriagonistcorrectsobesityanddiabetesinrodents.NatMed2015,21(1),27-36.6.Jall,S.；Sachs,S.；Clemmensen,C.；Finan,B.；Neff,F.；DiMarchi,R.D.；Tschop,M.H.；Muller,T.D.；Hofmann,S.M.,MonomericGLP-1/GIP/glucagontriagonismcorrectsobesity,hepatosteatosis,anddyslipidemiainfemalemice.MolMetab2017,6(5),440-446.
技术实现思路
本专利技术的目的是提供针对胰高血糖素样肽-1受体(GLP1-R)，胰高血糖素受体(GCGR)，以及抑胃肽受体(GIPR)的三重激动剂。本专利技术的另一个目的是提供编码所述的三重激动剂的基因，包括基因的重组表达载体，以及包括基因或重组表达载体的转化体。本专利技术还有一个目的是提供用于合成和分离纯化制备所述的三重激动剂的方法。本专利技术还有一个目的是提供用于所述的三重激动剂中某些氨基酸侧链化学修饰的方法。本专利技术还有一个目的是提供用于制备含有化学修饰的所述的三重激动剂的分离纯化方法。本专利技术还有一个目的是提供含有所述的三重激动剂的组合物。本专利技术还有一个目的是提供用于治疗目的疾病的方法，该方法包括向受治疗对象提供所述的三重激动剂、或含有所述的三重激动剂的组合物。本专利技术还有一个目的是提供用于药物制备的所述的三重激动剂或含有所述的三重激动剂的组合物的用途，即用于糖尿病、肥胖症、高血脂、高胆固醇、非酒精性脂肪肝损伤、以及由于高胆固醇血症、高血脂引起的动脉硬化、动脉粥样硬化以及冠心病等。为实现上述目的，本专利技术的技术方案：本专利技术提供针对胰高血糖素样肽-1受体(GLP1-R)，胰高血糖素受体(GCGR)，以及抑胃肽受体(GIPR)的具有激动活性的分离的多肽，即针对针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂，其特征在于，其氨基酸序列符合以下通式1：/nHis-Xaa1-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Glu-Xaa5-Xaa6-Ala-Xaa7-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Xaa8-Xaa9-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Xaa10/n其中，在通式1中：/nXaa1为甘氨酸(Gly，G)或氨基异丁酸(Aib)；/nXaa2为丙氨酸(Ala，A)或精氨酸(Arg，R)或亮氨酸(Leu，L)；/nXaa3为丙氨酸(Ala，A)或谷氨酸(Glu，E)或酪氨酸(Tyr，Y)；/nXaa4为甲硫氨酸(Met，M)或亮氨酸(Leu，L)或谷氨酰胺(Gln，Q)；/nXaa5为赖氨酸(Lys，K)或带有侧链亲脂基团化学修饰的赖氨酸K-R1或K-R2；/nXaa6为谷氨酸(Glu，E)或者异亮氨酸(Ile，I)；/nXaa7为丙氨酸(Ala，A)或者缬氨酸(Val，V)；/nXaa8为异亮氨酸(Ile，I)或者精氨酸(Arg，R)；/nXaa9为天冬氨酸(Asp，D)或谷氨酸(Glu，E)；/nXaa10为丝氨酸(Ser，S)或者酰胺化的丝氨酸(S-NH...

【技术特征摘要】
1.针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂，其特征在于，其氨基酸序列符合以下通式1：
His-Xaa1-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Glu-Xaa5-Xaa6-Ala-Xaa7-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Xaa8-Xaa9-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Xaa10
其中，在通式1中：
Xaa1为甘氨酸(Gly，G)或氨基异丁酸(Aib)；
Xaa2为丙氨酸(Ala，A)或精氨酸(Arg，R)或亮氨酸(Leu，L)；
Xaa3为丙氨酸(Ala，A)或谷氨酸(Glu，E)或酪氨酸(Tyr，Y)；
Xaa4为甲硫氨酸(Met，M)或亮氨酸(Leu，L)或谷氨酰胺(Gln，Q)；
Xaa5为赖氨酸(Lys，K)或带有侧链亲脂基团化学修饰的赖氨酸K-R1或K-R2；
Xaa6为谷氨酸(Glu，E)或者异亮氨酸(Ile，I)；
Xaa7为丙氨酸(Ala，A)或者缬氨酸(Val，V)；
Xaa8为异亮氨酸(Ile，I)或者精氨酸(Arg，R)；
Xaa9为天冬氨酸(Asp，D)或谷氨酸(Glu，...

【专利技术属性】
技术研发人员：辛中帅，李一飞，文良柱，钟远广，陈慧梅，张明义，赵梅，
申请(专利权)人：万新医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32