多肽及其在制备药物中的用途和药物制造技术

本发明专利技术提出了多肽及其在制备药物中的用途和药物，所述多肽包括：第一肽段和第二肽段，所述第一肽段的N端与第二肽段的C端相连；其中，所述第一肽段选自与SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的C端前5～20个氨基酸具有至少70％同源性的氨基酸序列；所述第二肽段适用于使所述多肽聚集于细胞膜表面。本发明专利技术的多肽可以与K‑Ras4B蛋白竞争性地结合细胞膜上的结合位点，从而改变细胞中K‑Ras4B蛋白的定位，抑制由K‑Ras4B蛋白介导的下游信号通路，以便抑制癌细胞的增殖或生长，起到治疗癌症的目的，具有重要的科学研究和临床应用价值。

Polypeptide and its application in the preparation of drugs

【技术实现步骤摘要】
多肽及其在制备药物中的用途和药物
本专利技术涉及医药领域。具体地，本专利技术涉及多肽及其在制备药物中的用途和药物。
技术介绍
K-Ras4B蛋白是癌症相关蛋白Ras蛋白中最重要的亚型，其必须与细胞膜内侧相结合才可发挥相应功能，对K-Ras4B所介导信号通路的抑制对于癌症的治疗具有重要的作用。然而，目前具有抑制K-Ras4B所介导信号通路的物质仍有待研究。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种多肽。根据本专利技术的实施例，所述多肽包括：第一肽段和第二肽段，所述第一肽段的N端与第二肽段的C端相连；其中，所述第一肽段选自与SEQIDNO：1所示氨基酸序列的C端前5～20个氨基酸具有至少70％同源性的氨基酸序列；所述第二肽段适用于使所述多肽聚集于细胞膜表面。根据本专利技术实施例的多肽中第一肽段可以模仿K-Ras4B蛋白在细胞膜上的定位特征，特异性地与结合到细胞膜的结合位点上。但是，第一肽段相较于K-Ras4B蛋白长度较短，很难与肽链长度较大的K-Ras4B蛋白竞争性地结合到结合位点上。因此，在第一肽段的N端连接上具有可聚集于细胞膜表面功能的第二肽段，在其作用下可以使众多第一肽段聚集于细胞膜上，以便于有足量的第一肽段与K-Ras4B蛋白竞争性地与结合位点结合，从而改变细胞中K-Ras4B蛋白的定位。并且，该多肽并不具有可激活由K-Ras4B蛋白介导的下游信号通路的功能，因此，可以有效地抑制由K-Ras4B蛋白介导的下游信号通路，以便抑制癌细胞的增殖或生长，起到治疗癌症的目的，具有重要的科学研究和临床应用价值。根据本专利技术的实施例，所述多肽还可以具有下列附加技术特征：根据本专利技术的实施例，所述第一肽段中的赖氨酸均为D构型。根据本专利技术的实施例，所述第一肽段具有SEQIDNO：2所示的氨基酸序列或与SEQIDNO：2所示的氨基酸序列具有至少80％同源性的序列。根据本专利技术的实施例，所述第二肽段具有SEQIDNO：3所示的氨基酸序列或与SEQIDNO：3所示的氨基酸序列具有至少80％同源性的序列。根据本专利技术的实施例，所述第一肽段的C端最后一个氨基酸上具有第一修饰基团和第二基团，其中，所述第一修饰基团选自甲基；所述第二修饰基团选自多聚异戊二烯基，聚合度为1～4的整数。根据本专利技术的实施例，所述第三肽段选自法尼基或香叶基香叶基，优选法尼基。根据本专利技术的实施例，所述多肽具有SEQIDNO：4所示的序列。在本专利技术的另一方面，本专利技术提出了前面所述的多肽在制备药物中的用途。根据本专利技术的实施例，所述药物用于治疗癌症。如前所述，根据本专利技术实施例的多肽可以改变细胞中K-Ras4B蛋白的定位，抑制由K-Ras4B蛋白介导的下游信号通路，以便抑制癌细胞的增殖或生长，起到治疗癌症的目的，具有重要的科学研究和临床应用价值。根据本专利技术的实施例，所述药物用于抑制癌细胞的增殖。根据本专利技术的实施例，所述药物用于治疗由KRAS基因依赖的癌细胞所引发的癌症。根据本专利技术的实施例，所述药物用于改变细胞内K-Ras4B蛋白的定位。根据本专利技术的实施例，所述药物用于抑制由K-Ras4B蛋白所介导的信号通路。在本专利技术的又一方面，本专利技术提出了一种药物组合物。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物包括：前面所述的多肽。由此，根据本专利技术实施例的药物组合物可以改变细胞中K-Ras4B蛋白的定位，抑制由K-Ras4B蛋白介导的下游信号通路，以便抑制癌细胞的增殖或生长，起到治疗癌症的目的，具有重要的科学研究和临床应用价值。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。附图说明本专利技术的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：图1显示了根据本专利技术的实施例的式I所示化合物Memrasin的设计示意图；图2显示了根据本专利技术的实施例的式I所示化合物Memrasin的合成路线示意图；图3显示了根据本专利技术的实施例的式I所示化合物Memrasin对细胞内荧光标记的K-Ras4B蛋白定位的影响及选择性的实验结果示意图；图4显示了根据本专利技术的实施例的式I所示化合物Memrasin改变K-Ras4B定位的机制的实验结果示意图；图5显示了根据本专利技术的实施例的式I所示化合物Memrasin对肿瘤细胞内Ras信号通路的抑制实验结果示意图；图6显示了根据本专利技术的实施例的式I所示化合物Memrasin抗癌效果表征结果示意图。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。本专利技术提出了多肽及其在制备药物中的用途及药物组合物，下面将分别对其进行详细描述。多肽在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种多肽。根据本专利技术的实施例，该多肽包括相连的第一肽段和第二肽段，其中，第一肽段选自与SEQIDNO：1所示氨基酸序列的C端前5～20个氨基酸具有至少70％同源性的氨基酸序列；第二肽段适用于使所述多肽聚集于细胞膜表面。根据最新研究成果的报道，参见图1，细胞内的K-Ras4B蛋白可以锚定在细胞膜内侧脂不规整(liquiddisordered，ld)微区，同时K-Ras4B蛋白会在其所定位的细胞膜ld微区内聚集形成蛋白纳米簇。形成K-Ras4B蛋白的多肽(SEQIDNO：1)具有接近200个氨基酸，专利技术人在此多肽链上进行深入研究，发现在其C端的第1个至第5～20个氨基酸之间的肽段能够特异性地结合到细胞膜的膜微区。进而，采用这部分肽段作为第一肽段，以模仿K-Ras4B蛋白在细胞膜上的定位特性，以便于使多肽可以竞争性地结合细胞膜上的结合位点。若第一肽段过长，会影响其吸收和发挥药性，同时，也不容易制备，容易出现副产物，难于分离，导致纯度低；由于K-Ras4B蛋白的结合位点位于细胞膜内侧，需要多肽也具有跨膜能力，若第一肽段过短，会影响其跨膜效果，也会影响其与K-Ras4B蛋白的竞争能力。但是，相较于K-Ras4B蛋白的多肽长度而言，第一肽段的长度较短，很难与K-Ras4B蛋白相竞争。进而，专利技术人在第一肽段的N端连接上连接具有可聚集于细胞膜表面功能的第二肽段，在其作用下可以使众多第一肽段聚集于细胞膜上，以便于有足量的第一肽段与K-Ras4B蛋白竞争性地与结合位点结合，从而改变细胞中K-Ras4B蛋白的定位。并且，该多肽并不具有可激活由K-Ras4B蛋白介导的下游信号通路的功能，因此，可以有效地抑制由K-Ras4B蛋白介导的下游信号通路，以便抑制癌细胞的增殖或生长，起到治疗癌症的目的，具有重要的科学研究和临床应用价值。MTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGE本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多肽，其特征在于，包括：第一肽段和第二肽段，所述第一肽段的N端与第二肽段的C端相连；/n其中，/n所述第一肽段选自与SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的C端前5～20个氨基酸具有至少70％同源性的氨基酸序列；/n所述第二肽段适用于使所述多肽聚集于细胞膜表面。/n

【技术特征摘要】
1.一种多肽，其特征在于，包括：第一肽段和第二肽段，所述第一肽段的N端与第二肽段的C端相连；
其中，
所述第一肽段选自与SEQIDNO：1所示氨基酸序列的C端前5～20个氨基酸具有至少70％同源性的氨基酸序列；
所述第二肽段适用于使所述多肽聚集于细胞膜表面。


2.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述第一肽段中的赖氨酸均为D构型。


3.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述第一肽段具有SEQIDNO：2所示的氨基酸序列或与SEQIDNO：2所示的氨基酸序列具有至少80％同源性的序列。


4.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述第二肽段具有SEQIDNO：3所示的氨基酸序列或与SEQIDNO：3所示的氨基酸序列具有至少80％同源性的序列。


5.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述第一肽段的C端最后一个氨基酸上具有第一修饰基团和第二基团，
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈永湘，李方翊，李艳梅，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11