酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成制造技术

本发明专利技术涉及一种酰化GLP‑1化合物及其修饰基团的合成，一种酰化GLP‑1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于，包括如下步骤：制备化合物2：将GLP‑1(9‑37)为起始原料，用化合物1在相对序列GLP‑1(9‑37)的位置26的Lys上进行PEG化修饰，并控制反应pH，进行酰化偶联反应得到化合物2；制备化合物4：以化合物2为起始原料，用化合物3进行GLP‑1(9‑37)端位氨基的修饰，并与反应缩合剂、碱进行液相酰化偶联反应得到化合物4；制备Semaglutide：以化合物4为起始原料，进行脱保护到最终的索玛鲁肽；本发明专利技术操作过程简便，副反应减少，大大降低了氨基酸化合物发生消旋的风险，具有广泛的应用前景，便于用于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成
本专利技术涉及一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，属于化学合成领域。
技术介绍
索玛鲁肽(Semaglutide)是诺和诺德(NovoNordisk)公司研发的一种可以每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物。从结构上看，索玛鲁肽是GLP-1(7-37)链上8位的Aib取代了Ala，34为的Arg取代了Lys，26位的Lys接上十八烷酸脂肪链。与利拉鲁肽相比，索玛鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加。通过短链的聚乙二醇(PEG)修饰，大大增强了索玛鲁肽的亲水性。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。PEG是最常用的一种修饰剂，无毒、无致畸性、无免疫原性、具有非常好的水溶性和生物相容性，且生物相容性已获FDA认可。根据报道，单用索玛鲁肽没有发生严重的低血糖，低血糖发生率跟安慰剂相当，与磺脲类药物或胰岛素合用时低血糖风险会增加，可能需要降低磺脲类药物或胰岛素的剂量。此外，索玛鲁肽与利拉鲁肽类似，在心血管方面也有获益，通过两年治疗，跟安本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)制备化合物2：将GLP-1(9-37)为起始原料，用化合物1在相对序列GLP-1(9-37)的位置26的Lys上进行PEG化修饰，并控制反应pH，进行酰化偶联反应得到化合物2；/n(2)制备化合物4：以化合物2为起始原料，用化合物3进行GLP-1(9-37)端位氨基的修饰，并与反应缩合剂、碱进行液相酰化偶联反应得到化合物4；/n(3)制备Semaglutide：以化合物4为起始原料，进行脱保护到最终的索玛鲁肽；/n

【技术特征摘要】
1.一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备化合物2：将GLP-1(9-37)为起始原料，用化合物1在相对序列GLP-1(9-37)的位置26的Lys上进行PEG化修饰，并控制反应pH，进行酰化偶联反应得到化合物2；
(2)制备化合物4：以化合物2为起始原料，用化合物3进行GLP-1(9-37)端位氨基的修饰，并与反应缩合剂、碱进行液相酰化偶联反应得到化合物4；
(3)制备Semaglutide：以化合物4为起始原料，进行脱保护到最终的索玛鲁肽；





2.根据权利要求1所述的一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于，所述化合物1的合成方法包括以下步骤：以2-氯三苯基氯树脂、Fmoc-AEEA-0H以及碱为起始原料，进行偶联和脱保护；再与Fmoc-AEEA-0H进行偶联和脱保护；再与Fmoc-Glu(OH)-OtBu进行偶联和脱保护；最后与十八烷二酸单叔丁酯进行偶联至固相合成结束；用对2-氯三苯基氯树脂进行裂解得到化合物5，将化合物5进行活化得到化合物6，然后水解酯得到修饰GLP-1(9-37)的位置26的脂肪酸链，即可得到化合物1，





3.根据权利要求1所述的一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于，所述化合物3的合成方法包括以下步骤：以保护过的His和Aib以及碱的酯为起始原料，进行液相偶联，然后水解酯得到修饰GLP-1(9-37)端位氨基的寡肽，即可得到化合物3，





4.根据权利要求1所述的一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于：所述步骤(1)...

【专利技术属性】
技术研发人员：辛中帅，王琦芳，文良柱，钟远广，张先勇，李夷平，
申请(专利权)人：万新医药科技苏州有限公司，江苏万邦医药科技有限公司，江苏万邦生化医药集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32