一种长效GLP-1化合物制造技术

本发明专利技术涉及医药合成领域，公开了一种长效GLP‑1化合物。本发明专利技术所述长效GLP‑1化合物，用于制备治疗疾病的药物组合物，所述药物组合物在制备治疗下述至少一种疾病的药物中的用途，所述疾病包括II型糖尿病、糖耐量受损、I型糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠状动脉心脏病、心血管疾病、中风、炎性肠道综合征和/或消化不良或胃溃疡、肝纤维化疾病和肺纤维化疾病。

A long acting GLP-1 compound

【技术实现步骤摘要】
一种长效GLP-1化合物
本专利技术涉及一种长效GLP-1化合物及其用途，该类似物是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物。
技术介绍
糖尿病已成为继心脑血管疾病和肿瘤后排名第三的非传染性疾病，世界卫生组织(WHO)预测：2030年全世界糖尿病患者将超过3.6亿，其中90％以上为II型糖尿病。GLP-1是一种由肠道L细胞分泌的促胰素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的释放、刺激胰岛B细胞增殖、诱导胰岛B细胞再生、阻止胰岛B细胞凋亡、改善胰岛素敏感性和增加葡萄糖的利用等作用，在II型糖尿病的发生、发展中起着重要作用。II型糖尿病患者，其“肠促胰岛效应”受损，主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减少，但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损，因此GLP-1可以作为II型糖尿病治疗的一个重要靶点，同时GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性，其降糖特性是在其临床应用安全性的基础与保障，从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心，在糖尿病治疗领域中具有广阔的应用前景。但GLP-1应用于临床也面临着巨大问题，人体自身产生的GLP-1很不稳定，极易被体内的二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，其血浆半衰期较短，限制了GLP-1的临床应用。同时许多II型糖尿病患者不愿意每天注射给药，所以开发能够每周用药一次的安全有效的GLP-1类似物具有更大的前景。
技术实现思路
本专利技术提供了一种长效GLP-1化合物及其用途，该化合物是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物。为实现上述目的，本专利技术首先提供了一种结构I所示的化合物，该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。His-AA1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-AA2-AA3(R)-AA4结构I结构I中的AA2为Ser时，AA1为Aib，或为Acpr，或为Acp，或为Acpe，或为Ach；结构I中的AA2为不存在时，AA1为Aib，或为Acpr，或为Acp，或为Acpe，或为Ach；或为Dhthr，或为DhVal；结构I中的AA3为Lys，或为Dah，或为Orn，或为Dab，或为Dap；结构I中的AA4为NH2，或为OH；结构I中的R为HO2C(CH2)n1CO-(γGlu)n2-(PEGn3(CH2)n4CO)n5-其中：n1为10至20的整数；n2为1至5的整数；n3为1至30的整数；n4为1至5的整数；n5为1至5的整数。本专利技术还提供了包括根据本专利技术化合物的药物组合物，以及提供了本专利技术化合物的药物组合物用于制备治疗疾病的药物用途。作为优选，所述药物组合物在制备治疗下述至少一种疾病的药物中的用途，所述疾病包括II型糖尿病、糖耐量受损、I型糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠状动脉心脏病、心血管疾病、中风、炎性肠道综合征和/或消化不良或胃溃疡、肝纤维化疾病和肺纤维化疾病。作为优选，所述药物组合物在制备治疗II型糖尿病药效延迟和/或预防II型糖尿病恶化的药物中的应用。作为优选，所述药物组合物在制备减少食物摄入量、减少β细胞凋亡、增加胰岛β细胞功能、增加β-细胞团和/或回复葡萄糖对β-细胞的敏感性的药物中的应用。本专利技术还进一步提供了对治疗对象施用所述化合物以调节体内血糖的方法。本专利技术所涉及到的更多内容在以下有详细描述，或者有些也可以在本专利技术的实施例中体会。除非另有所指，本文中所用来表示不同成分的数量、反应条件，在任意情况下都可解读为“大致的”、“大约的”意思。相应的，除有明确的特指外，在下述以及权利要求中所引用的数字参数都是大致的参数，在各自的实验条件下由于标准误差的不同，有可能会得到不同的数字参数。本文中，当一个化合物的化学结构式和化学名称有分歧或疑义时，以化学结构式确切定义此化合物。本文所描述的化合物有可能含有一个或多个手性中心，和/或者双键以及诸如此类的结构，也可能存在立体异构体，包括双键的异构体(比如几何异构体)、旋光对映异构体或者非对映异构体。相应的，在本文描述范围内的任意化学结构，无论是部分或整体结构中含有上述类似结构，都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构体，其中也包括了单纯的任一种立体异构体(如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或者单纯的非对映异构体)以及这些异构体的任意一种混合物。这些消旋异构体和立体异构体的混合物由本领域技术人员利用不停的分离技术或手性分子合成的方法也可进一步被拆分成其组成成分的对映异构体或立体异构体。结构式I的化合物包含了，但并不仅限于，这些化合物的光学异构体、消旋体和/或其他的混合物。上述情况下，其中单一的对映异构体或非对映异构体，如有旋光的异构体，可以用不对称合成的方法或消旋体拆分的方法获得。消旋体的拆分可用不同的方法实现，如常规的用助拆分的试剂重结晶，或用色谱方法。另外，结构式I的化合物也包含了带双键的顺式和/或反式的异构体。本专利技术所述化合物包含但不限于，结构式I所示化合物以及他们所有的在药学上可用的不同形式。这些化合物的药学上可用的不同形式包括各种可药用的盐、溶剂化物、络合物、螯合物、非共价的复合物、基于上述物质基础上的药物前体和上述这些形式的任意混合物。本专利技术提供的结构I所示的化合物性质稳定，不易被体内的二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，为一种长效的GLP-I化合物，具有显著的降糖效果。具体实施方式本专利技术公开了一种长效GLP-1化合物及其用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进相关参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。本专利技术的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。本专利技术中涉及的英文缩写所对应的中文名称见下表所示：英文缩写中文名称英文缩写中文名称Fmoc9-芴甲氧羰基OtBu叔丁氧基tBu叔丁基Boc叔丁氧羰酰基Trt三苯甲基Pbf(2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-5-基)磺酰基Ala丙氨酸Leu亮氨酸Arg精氨酸Lys赖氨酸<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有结构式Ⅰ的长效GLP-1化合物：/nHis-AA1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-/nGlu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-/nGly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-AA2-AA3(R)-AA4/n结构I/n结构I中的AA2为Ser时，AA1为Aib，或为Acpr，或为Acp，或为Acpe，或为Ach；/n结构I中的AA2为不存在时，AA1为Aib，或为Acpr，或为Acp，或为Acpe，或为Ach；或为Dhthr，或为DhVal；/n结构I中的AA3为Lys，或为Dah，或为Orn，或为Dab，或为Dap；/n结构I中的AA4为NH

【技术特征摘要】
1.具有结构式Ⅰ的长效GLP-1化合物：
His-AA1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-
Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-
Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-AA2-AA3(R)-AA4
结构I
结构I中的AA2为Ser时，AA1为Aib，或为Acpr，或为Acp，或为Acpe，或为Ach；
结构I中的AA2为不存在时，AA1为Aib，或为Acpr，或为Acp，或为Acpe，或为Ach；或为Dhthr，或为DhVal；
结构I中的AA3为Lys，或为Dah，或为Orn，或为Dab，或为Dap；
结构I中的AA4为NH2，或为OH；
结构I中的R为HO2C(CH2)n1CO-(γGlu)n2-(PEGn3(CH2)n4CO)n5-
其中：n1为10至20的整数；
n2为1至5的整数；
n3为1至30的整数；
n4为1至5的整数；
n5为1至5的整数。

【专利技术属性】
技术研发人员：黄晓兵，周述靓，代景莹，
申请(专利权)人：成都奥达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51