【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种长效双激动剂化合物及其用途，该化合物是一类胰高血糖素(gcg)受体和胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体双激动剂化合物。
技术介绍
1、glp-1是37个氨基酸的肽，其剌激胰岛素分泌、保护胰腺β细胞、并抑制服高血糖素分泌、胃排空和食物摄入，导致体重减轻。glp-1被称为肠促胰岛素；肠促胰岛素受体信号传导对葡萄糖内稳态发挥关键的生理相关作用，在正常生理学中，glp-1在餐后从肠道分泌，这些肠促胰岛素增强对食物的生理反应，包括饱腹感、胰岛素分泌和营养物质处置。
2、glp-1类似物最常见的副作用是给药不能实现全效血糖控制和体重减轻，而单独的gip在2型糖尿病人中具有非常适度的葡萄糖降低能力。天然glp-1可以被普遍存在的蛋白酶dpp iv快速灭活，因此只能用于短期代谢控制。
3、gcg亦称胰增血糖素或抗胰岛素或胰岛素b，它是伴随胰岛素由脊椎动物胰脏的胰岛α细胞分泌的一种激素，与胰岛素相对抗，起着增加血糖的作用。
4、新的研究表明glp-1/gcg受体双激动剂化合物不但具有更好的血糖控制，还具有显著降低体重和治疗非酒精性脂肪肝的作用。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种长效双激动剂化合物及其用途，该化合物是一类胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体和胰高血糖素(gcg)受体双激动剂化合物。
2、为实现上述目的，本专利技术首先提供了一种结构i所示的化合物，该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合
3、his-aa1-gln-gly-thr-phe-thr-ser-asp-tyr-ser-lys-tyr-leu-asp-glu-lys-lys-ala-lys(r)-glu-phe-val-glu-trp-leu-leu-aa2-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-aa3
4、结构i
5、结构i中的aa1为aib，或为acpr，或为acp，或为acpe，或为ach；
6、结构i中的aa2为glu，或为ser；
7、结构i中的aa3为nh2，或为oh；
8、结构i中的r为ho2c(ch2)n1co-(aa4)n2-(pegn3(ch2)n4co)n5-；或为ho2c(ch2)n1co-(aa4)n2-(aa5)n6-：
9、其中：n1为10至20的整数；
10、n2为1至5的整数；
11、n3为1至30的整数；
12、n4为1至5的整数；
13、n5为1至10的整数；
14、n6为1至10的整数；
15、aa4为γglu，或为εlys，或为β-ala，或为γ-氨基丁酸，或为5-ava；
16、aa5为gly，或为ser，或为thr，或为asp，或为glu，或为aad，或为lys，或为orn，或为dab，或为dap。
17、本专利技术还提供了包括根据本专利技术化合物的药物组合物，以及提供了本专利技术化合物的药物组合物用于制备治疗疾病的药物用途。
18、作为优选，所述药物组合物在制备治疗下述至少一种疾病的药物中的用途，所述疾病包括ii型糖尿病、糖耐量受损、i型糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠状动脉心脏病、心血管疾病、中风、炎性肠道综合征和/或消化不良或胃溃疡、肝纤维化疾病和肺纤维化疾病。
19、作为优选，所述药物组合物在制备治疗ii型糖尿病药效延迟和/或预防ii型糖尿病恶化的药物中的应用。
20、作为优选，所述药物组合物在制备减少食物摄入量、减少β细胞凋亡、增加胰岛β细胞功能、增加β-细胞团和/或回复葡萄糖对β-细胞的敏感性的药物中的应用。
21、本专利技术还进一步提供了对治疗对象施用所述化合物以调节体内血糖的方法。
22、本专利技术所涉及到的更多内容在以下有详细描述，或者有些也可以在本专利技术的实施例中体会。
23、除非另有所指，本文中所用来表示不同成分的数量、反应条件，在任意情况下都可解读为“大致的”、“大约的”意思。相应的，除有明确的特指外，在下述以及权利要求中所引用的数字参数都是大致的参数，在各自的实验条件下由于标准误差的不同，有可能会得到不同的数字参数。
24、本文中，当一个化合物的化学结构式和化学名称有分歧或疑义时，以化学结构式确切定义此化合物。本文所描述的化合物有可能含有一个或多个手性中心，和/或者双键以及诸如此类的结构，也可能存在立体异构体，包括双键的异构体(比如几何异构体)、旋光对映异构体或者非对映异构体。相应的，在本文描述范围内的任意化学结构，无论是部分或整体结构中含有上述类似结构，都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构体，其中也包括了单纯的任一种立体异构体(如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或者单纯的非对映异构体)以及这些异构体的任意一种混合物。这些消旋异构体和立体异构体的混合物由本领域技术人员利用不停的分离技术或手性分子合成的方法也可进一步被拆分成其组成成分的对映异构体或立体异构体。
25、结构式i的化合物包含了，但并不仅限于，这些化合物的光学异构体、消旋体和/或其他的混合物。上述情况下，其中单一的对映异构体或非对映异构体，如有旋光的异构体，可以用不对称合成的方法或消旋体拆分的方法获得。消旋体的拆分可用不同的方法实现，如常规的用助拆分的试剂重结晶，或用色谱方法。另外，结构式i的化合物也包含了带双键的顺式和/或反式的异构体。
26、本专利技术所述化合物包含但不限于，结构式i所示化合物以及他们所有的在药学上可用的不同形式。这些化合物的药学上可用的不同形式包括各种可药用的盐、溶剂化物、络合物、螯合物、非共价的复合物、基于上述物质基础上的药物前体和上述这些形式的任意混合物。
27、本专利技术提供的结构i所示的化合物性质稳定，不易被体内的二肽基肽酶iv(dpp-iv)降解，为一种gip/glp-i双激动剂类似物，具有显著的降糖和降低体重的效果。
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1.具有结构式Ⅰ的GLP-1/Gcg双激动剂化合物：
2.根据权利要求1所述的GLP-1/Gcg双激动剂化合物，包含该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。
3.根据权利要求1和权利要求2所述的GLP-1/Gcg双激动剂化合物，用于制备治疗疾病的药物组合物。
4.根据权利要求3所述药物组合物，所述药物组合物在制备治疗下述至少一种疾病的药物中的用途，所述疾病包括II型糖尿病、糖耐量受损、I型糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠状动脉心脏病、心血管疾病、中风、炎性肠道综合征和/或消化不良或胃溃疡、肝纤维化疾病和肺纤维化疾病。
5.根据权利要求4所述药物组合物，所述药物组合物在制备治疗II型糖尿病药效延迟和/或预防II型糖尿病恶化的药物中的应用。
6.根据权利要求6所述药物组合物，所述药物组合物在制备减少食物摄入量、减少β细胞凋亡、增加胰岛β细胞功能、增加β-细胞团和/或回复葡萄糖对β-细胞的敏感性的药物和抗肝纤
7.根据权利要求1所述GLP-1/Gcg双激动剂化合物，包含该化合物用于调节体内血糖的方法。
...【技术特征摘要】
1.具有结构式ⅰ的glp-1/gcg双激动剂化合物：
2.根据权利要求1所述的glp-1/gcg双激动剂化合物，包含该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。
3.根据权利要求1和权利要求2所述的glp-1/gcg双激动剂化合物，用于制备治疗疾病的药物组合物。
4.根据权利要求3所述药物组合物，所述药物组合物在制备治疗下述至少一种疾病的药物中的用途，所述疾病包括ii型糖尿病、糖耐量受损、i型糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗...
【专利技术属性】
技术研发人员：周述靓，王鹏，邓岚，
申请(专利权)人：成都奥达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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