奥利司他手性中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种奥利司他手性中间体的制备方法。该制备方法包括以下步骤：将反应原料6在溶剂、碱、催化剂和氢气的存在下，于10‑70℃进行加压反应，得奥利司他手性中间体5；所述催化剂为钌催化剂；所述钌催化剂的配体包括膦配体和氨基苯并咪唑配体。本发明专利技术的奥利司他手性中间体5的制备方法反应条件温和、反应体系干净、分离纯化过程无需硅胶柱层析、HPLC等复杂步骤、适于放大生产。

Preparation of orlistat chiral intermediates

【技术实现步骤摘要】
奥利司他手性中间体的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，特别是涉及一种奥利司他手性中间体的制备方法。
技术介绍
奥利司他，化学名为(3S,4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮N-甲酰基-L-亮氨酸酯，其结构式如以下反应式中“1”所示。奥利司他(Orlistat)是酯酶抑制药的代表，是美国食品和药物管理局(FDA)批准的唯一的非中枢作用减肥药，其机制是抑制胰腺、胃肠中的脂肪酶活性，从而可以减少膳食中30％的脂肪被人体吸收，降低体内脂肪贮存，减轻体重。如上述结构式“1”所示，奥利司他包含四个手性中心，其中一个来自天然产物L-亮氨酸。上述合成路线为华东师范大学徐勤耀等设计，其合成路线中以化合物6羰基的不对称还原尤为关键，以此来确定奥利司他的整个手性构建框架。中间体4作为本路线的关键中间体由中间体7经过羟基保护得到化合物6，再经过不对称还原，Frater-Seebach烷基化，酯水解合成。化合物6制备化合物5过程中的羰基不对称还原一直以来都是公认的高效不对称还原方法之一，但传统的方法往往需要在高温高压(100℃，3.3MPa)的剧烈条件下进行，难以放大生产。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的之一是提供一种奥利司他手性中间体5的制备方法，该制备方法无需高温高压反应条件，适于放大生产。具体技术方案如下：一种奥利司他手性中间体的制备方法，所述制备方法的合成路线如下：其中，P为对甲氧基苄基、三甲硅基或甲氧甲基；所述制备方法包括以下步骤：将反应原料6在溶剂、碱、催化剂和氢气的存在下，于10-70℃进行加压反应，得奥利司他手性中间体5；所述催化剂为钌催化剂；所述钌催化剂的配体包括膦配体和氨基苯并咪唑配体(英文简称：BIMAH)。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供一种反应条件温和、反应体系干净、分离纯化过程无需硅胶柱层析、HPLC等复杂步骤、适于放大生产的奥利司他手性中间体5的制备方法。所述制备方法选择钌作为催化剂中心金属，膦配体和BIMAH作为催化剂配体，结合其他试剂，可简便、高收率、高手性纯度地得到奥利司他手性中间体5。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将参照实施例对本专利技术进行更全面的描述，以下给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本实施方式提供一种奥利司他手性中间体的制备方法，所述制备方法的合成路线如下：其中，P为对甲氧基苄基(PMB)、三甲硅基(TMS)或甲氧甲基(MOM)；所述制备方法包括以下步骤：将反应原料6在溶剂、碱、催化剂和氢气的存在下，于10-70℃进行加压反应，得奥利司他手性中间体5；所述催化剂为钌催化剂；所述钌催化剂的配体包括膦配体和BIMAH配体。在其中一些实施例中，所述膦配体选自DIOP(2,3-O-异丙叉-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基膦基))、BINAP(1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦)和Josiphos中的至少一种。在其中一些实施例中，所述催化剂为(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH。其结构式为在其中一些实施例中，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的至少一种。在其中一些实施例中，所述碱选自叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的至少一种。本专利技术的反应试剂简单易得，三废少，对环境友好。在其中一些实施例中，所述反应的温度为20-50℃。在其中一些实施例中，所述反应的温度为35-45℃。当温度保持为此范围时，反应的收率更高，异构体选择性更好。当温度高于此范围时，反应速率有所加快，但产生的副反应也会增加，并增加能耗；当温度低于此范围时，反应速率降低。在其中一些实施例中，所述加压的压力P为：1atm＜P≤30atm。在其中一些实施例中，所述加压的压力为(2-20)atm，优选为2-10atm。本专利技术的反应条件无需高温和高压等剧烈的反应条件，大大降低了反应的成本，提高了反应的安全性和可操作性。在其中一些实施例中，所述反应原料6与催化剂的摩尔比为：1：0.01-0.02。在其中一些实施例中，所述反应原料6与碱的摩尔比为：1：0.4-1。在其中一些实施例中，所述制备方法包括以下步骤：将反应原料6用溶剂溶解，惰性气体氛围下，依次加入催化剂和碱，用氢气置换惰性气体并加压反应，反应完后经分离纯化得到奥利司他手性中间体5。在其中一些实施例中，所述分离纯化的过程包括以下步骤：将反应体系过滤，浓缩所得滤液，将浓缩物用乙酸乙酯溶解，再依次用盐酸水溶液和NaCl水溶液洗涤，将所得有机相浓缩后，得奥利司他手性中间体5。以下结合具体实施例对本专利技术作进一步详细的说明。(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH：根据文献Adv.Synth.Catal.2011.353.495～500制备得到。实施例1(1)在5L高压釜内，氩气氛围内，由加料口加入100g原料6-1，再加入1L甲醇将原料6-1充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。在氩气氛围下，从加料口加入0.3g催化剂(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH，最后加入12g叔丁醇钾，加料完毕后，迅速关闭加料口。(2)用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至10atm，关闭充气阀。快速搅拌反应在35-45℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤。除去催化剂，滤液进行减压浓缩，所得用乙酸乙酯0.3L溶解，先后用0.5N的盐酸水溶液0.1L和0.1L的饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相得浅黄油状物5-1，收率为95.2％，纯度99％，手性纯度99.2％。实施例2本实施例与是实施例1的区别在于，催化剂用(S)-binapRuCl2(S)-Me-bimaH代替(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH。结构式为(1)在5L高压釜内，氩气氛围内，由加料口加入100g原料6-1，再加入1L甲醇将原料6-1充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。在氩气氛围下，从加料口加入3.4g催化剂(S)-binapRuCl2(S)-Me-bimaH，最后加入12g叔丁醇钾，加料完毕后，迅速关闭加料口。(2)用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至10atm，关闭充气阀。快本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥利司他手性中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种奥利司他手性中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的合成路线如下：



其中，P为对甲氧基苄基、三甲硅基或甲氧甲基；
所述制备方法包括以下步骤：将反应原料6在溶剂、碱、催化剂和氢气的存在下，于10-70℃进行加压反应，得奥利司他手性中间体5；
所述催化剂为钌催化剂；所述钌催化剂的配体包括膦配体和氨基苯并咪唑配体。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述膦配体选自DIOP、BINAP和Josiphos中的至少一种。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃和二氯甲烷中的至少一种。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的至少一种。


6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20-50℃。


7.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐亮，蔡祥，李增，蒙发明，李苏泳，李彦雄，郭俊，毛波，丸罔啓二，
申请(专利权)人：佛山奕安赛医药科技有限公司，中山奕安泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44