本发明专利技术公开了一种D‑葡萄糖酸‑γ‑内酯中间体的制备方法，属于医药化工技术领域,本方法以葡萄糖内酯为起始物料，在催化剂的条件下与硅烷试HMDS反应得到D‑葡萄糖酸‑γ‑内酯中间体，经纯化后得到高纯度的中间体化合物。本发明专利技术提供的制备方法所需原料及试剂便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率高，产率稳定，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。
A preparation method of d-gluconate - \u03b3 - lactone intermediate
【技术实现步骤摘要】
一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法
本专利技术属于医药化工
，更具体地说，它涉及一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法。
技术介绍
D-葡萄糖酸-β-内酯中间体是糖尿病药物中的母核结构，广泛用于制备糖尿病药物，是制备糖尿病药物的起始物料之一，其结构式如下：例如：如专利文献US20150291569A1报道D-葡萄糖酸-β-内酯中间体工艺的是在N-甲基吗啉和催化剂DMAP条件下，通过三甲基氯硅烷与D-葡萄糖酸-β-内酯反应得到该化合物。由于该化合物在低温条件下是液态油状物，化合物结构极不稳定，在制备、后处理和储存过程中，容易生成杂质，不利于产物的质量控制。必须在高温度、高真空的条件下，才能精馏得到纯度较高的化合物反应式如下：另外，公告号为CN105481915A的中国专利技术专利申请公开了一种SGLT-2抑制剂化合物的制备方法。上述专利申请中陈述了一种采用D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体可以代替D-葡萄糖酸-β-内酯中间体来制备糖尿病药物恩格列净、达格列净和卡格列净的方法。其中，D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的结构式如下：D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体代替D-葡萄糖酸-β-内酯中间体作为起始物料，改善了与卤代物的制备的工艺条件，提高了糖苷反应的选择性，使糖尿病药物的制备工艺条件更加温和制备工艺见下：其制备的方式，是以D-葡萄糖酸-γ-内酯为起始物料，在N-甲基吗啉和催化剂的条件下，与三甲基氯硅烷反应，制备D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。详细的内容为：采用D-葡萄糖酸-γ-内酯经由四氢呋喃、N-甲基吗啉，在-10～-5℃的温度下，滴加三甲基氯硅烷，保持体系温度在0℃以下，保温搅拌1小时，升温至40-45℃继续搅拌，TLC检测反应完全。随后向反应釜中加入20毫升甲苯稀释，降温至-10℃，加水分液，水相用甲苯萃取，合并有有机相，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，补加40ml甲苯，旋蒸蒸干，得到上述D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。具体的化学反应方程式：通过上述实验结构表明，D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体是具有较好的稳定性，能在非极性溶剂中，结晶出高纯度的白色晶体,收率达到90％以上。但是从提纯的工艺可以看出，上述产物需要进行分液萃取的方式进行，整个反应的过程中不仅会产生大量的有机废液，增加了环境污染的机率，而且操作步骤较多，操作复杂，产率也随之会有所降低。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，所需原料及试剂少，价格便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率高，产率稳定，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，包括以D-葡萄糖内酯为起始物料，在催化剂的条件下，与硅烷基试剂HMDS反应，产物结晶纯化后得到高纯度的固体D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。进一步的，上述化学反应的方程式如下：通过采用上述技术方案，D-葡萄糖内酯可与硅烷基试剂直接反应，也能得到D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体，上述操作不仅所需原料及试剂便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率高，产率稳定；同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。进一步的，在无溶剂条件下与硅烷试剂反应。通过采用上述技术方案，在无溶剂条件下，D-葡萄糖内酯也可以在氮气的保护下也可以与硅烷基试剂直接进行反应，得到产物D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。进一步的，与硅烷试剂反应的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯一种或多种混合溶剂。通过采用上述技术方案，四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯均是常见的反应溶剂，对硅烷试剂和D-葡萄糖内酯均具有良好的溶解性能。进一步的，与硅烷试剂反应的反应温度为25～125℃。进一步的，与硅烷试剂反应的反应温度为60～125℃。通过采用上述技术方案，通过控制具体反应温度，由此可以有效控制得到的D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的产率。进一步的，所述硅烷基化试剂选自C1-C12硅烷试剂，所述C1-C12硅烷试剂为六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、四甲基二硅氮烷、六乙基二硅氮烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯中的一种或多种。通过采用上述技术方案，六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、四甲基二硅氮烷、六乙基二硅氮烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯均是常见的C1-C12硅烷试剂，其中硅烷试剂是指在分析或有机合成中用以变更或保护有机物中活性基团的一类有机硅单体或小分子化合物。反应后硅烷基脱落恢复原状。它能够为反应中提供指将硅烷基引入到分子中，一般是取代活性氢(如：羟基-OH，羧基-COOH，氨基-NH2，巯基-SH，磷酸盐)。活性氢被硅烷基取代后降低了化合物的极性，减少了氢键束缚，因此所形成的硅烷化衍生物更容易挥发；同时，由于含活性氢的反应位点数目减少，化合物的稳定性也得以加强。进一步的，所述催化剂为碘、硫酸铵、硫酸氢铵、氯化铵、氨气、KBr、氯化锌、三乙胺、N,N'-二异丙基乙胺和DMAP中的一种或多种。通过采用上述技术方案，碘、硫酸铵、硫酸氢铵、氯化铵、氨气、KBr、氯化锌、三乙胺、N,N'-二异丙基乙胺和DMAP均能促进D-葡萄糖内酯与硅烷试剂反应，提高产率。进一步的，结晶纯化的具体操作是：经由GC检测反应完全后，减压浓缩至干加少量溶剂25～-40℃的温度下结晶，即可得到D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。进一步的，结晶的温度控制在0～-25℃。通过控制具体结晶温度，可以有效的控制得到的D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的纯度。本专利技术的有益效果如下：D-葡萄糖内酯可与硅烷基试剂直接反应，也能得到D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体，上述操作不仅所需原料及试剂便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率高，产率稳定；同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。附图说明图1是一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的核磁共振氢谱图；图2是一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的核磁共振碳谱图；图3是一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的DEPT谱图。具体实施方式以下结合各实施例对本专利技术作进一步详细说明。一、实施例实施例1：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，包括如下操作步骤：氮气保护下，将D-葡萄糖内酯(10.0g，56.2mmol)、硫酸铵(0.05g)加入到100ml的四氢呋喃(THF)，然后加入六甲基二硅氮烷(37.5g，224.7mmol)在25℃下搅拌加热回流12小时，经GC检测反应完全，减压浓缩至干，-25℃结晶后得到白色固体。其中，上述合成D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的化学方程式为：上述白色固体经过图1-3中的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱图以及DEPT谱图的数据，经过分析和推导后得本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，包括以D-葡萄糖内酯为起始物料，在催化剂或未加催化剂的条件下，与硅烷试剂反应，结晶纯化后得到高纯度的D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。/n
【技术特征摘要】
1.一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，包括以D-葡萄糖内酯为起始物料，在催化剂或未加催化剂的条件下，与硅烷试剂反应，结晶纯化后得到高纯度的D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。
2.根据权利要求1所述的一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，在无溶剂条件下与硅烷试剂反应。
3.根据权利要求1所述的一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，与硅烷试剂反应的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯一种或多种混合溶剂。
4.根据权利要求2或3所述的一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，与硅烷试剂反应的反应温度为25～125℃。
5.根据权利要求4所述的一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，与硅烷试剂反应的反应温度为60～125℃。
【专利技术属性】
技术研发人员：胡文春，陈程，周文博，石鹏，
申请(专利权)人：上海网义化工有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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