一种抗肿瘤药物分子（+）-Preussin中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗肿瘤药物分子(+)‑Preussin中间体的制备方法，其以手性氮丙啶‑不饱和醛经过环氧化反应，生成手性环氧化物‑氮丙啶，然后与甲醇反应通过区域选择性，保留了氮丙啶环，把环氧环打开生成氮丙啶‑β‑羟基酯；与保护试剂TBSCl反应对氮丙啶‑β‑羟基酯的β位进行保护后，与格式试剂PhMgBr反应，生成氮丙啶环开环产物，最后进行还原、环化反应，生成Preussin的中间体。本发明专利技术仅通过常规有机反应高效的制备出了抗肿瘤药物分子(+)‑Preussin医药中间体；有效解决了Preussin的中间体合成反应中存在的杂质多、构型易翻转、收率低、纯化困难等问题，大大提高了Preussin的中间体的总收率，后期纯化处理也较为方便，具有良好的经济性，适合于工业化生产。

Preparation of an intermediate of antitumor drug (+) - preussin

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法。
技术介绍
生物碱Preussin具有抗真菌活性和抗肿瘤活性，越来越多的中外研究者去探索其合成方法。目前合成Preussin的方法主要有两种：一是以非手性化合物为起始原料利用手性辅基、手性试剂控制和手性催化剂等通过不对称反应来构建目标化合物；二是通过手性的天然产物或者合成的底物为起始物来构建目标产物。如2003年，Raghavan小组从亚砜化合物出发经四步把原料转化为恶唑烷酮，然后经Pummer重排，水解生成化合物，再经加成、羰基的去保护、羟基的保护、还原，最后进行催化氢化和去保护生成preussin的合成，该路线全长12步，总收率仅有8％，且中间体需要柱层析纯化，直接催化加氢过程中杂质较多，构型易翻转，纯化困难，一次反应量非常有限，停留在毫克级别。因此，通过化学合成方式获得高收率的生物碱Preussin中间体是很多科研工作者和药品研究企业一直在追求的。>
技术实现思路
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【技术保护点】
1.一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，所述Preussin中间体的结构式如式(B)所述，/n

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，所述Preussin中间体的结构式如式(B)所述，



其特征在于，合成路线为：



其具体合成步骤包括：
(1)以式(A)所示的氮丙啶-不饱和醛为原料，溶于极性有机溶剂中，在双氧水作用下对结构式A中α，β不饱和醛中的不饱和键进行环氧化反应，得到式(I)所示的化合物；



(2)将式(I)所示的化合物与有机溶剂混合，加入碱性试剂N，N-二异丙基乙胺，室温下经氮杂环卡宾(NHC)催化，与甲醇反应，将式(I)末端的醛基进行酯化，并通过电子转移将环氧烷环进行开环反应，得到式(II)所示的经羧基保护基保护的β-羟基酯类化合物；



(3)将式(II)所示的化合物与叔丁基二甲基氯硅烷、4-二甲氨基吡啶在低温条件下进行亲电取代反应，得到氮丙环α位羟基被TBS保护的式(III)所示的化合物；



(4)将式(III)所示的化合物与1,4-二氧六环、三氟甲磺酸甲基酯充分混合，在低温条件下加入碘化亚铜，完成氮丙啶环N原子甲基化反应，反应完成后接着再加入格式试剂PhMgBr，通过开环反应，得到得到式(IV)所示的化合物，



(5)将式(IV)所示的化合物在碱性条件下进行氢氧化钯/炭脱苄反应，接着进行环化反应，得到式(B)所示的抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体。


2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛辉，刘振香，
申请(专利权)人：金华职业技术学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33