本发明专利技术公开了一种抗肿瘤药物分子(+)‑Preussin中间体的制备方法，其以手性氮丙啶‑不饱和醛经过环氧化反应，生成手性环氧化物‑氮丙啶，然后与甲醇反应通过区域选择性，保留了氮丙啶环，把环氧环打开生成氮丙啶‑β‑羟基酯；与保护试剂TBSCl反应对氮丙啶‑β‑羟基酯的β位进行保护后，与格式试剂PhMgBr反应，生成氮丙啶环开环产物，最后进行还原、环化反应，生成Preussin的中间体。本发明专利技术仅通过常规有机反应高效的制备出了抗肿瘤药物分子(+)‑Preussin医药中间体；有效解决了Preussin的中间体合成反应中存在的杂质多、构型易翻转、收率低、纯化困难等问题，大大提高了Preussin的中间体的总收率，后期纯化处理也较为方便，具有良好的经济性，适合于工业化生产。
Preparation of an intermediate of antitumor drug (+) - preussin
【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法。
技术介绍
生物碱Preussin具有抗真菌活性和抗肿瘤活性，越来越多的中外研究者去探索其合成方法。目前合成Preussin的方法主要有两种：一是以非手性化合物为起始原料利用手性辅基、手性试剂控制和手性催化剂等通过不对称反应来构建目标化合物；二是通过手性的天然产物或者合成的底物为起始物来构建目标产物。如2003年，Raghavan小组从亚砜化合物出发经四步把原料转化为恶唑烷酮，然后经Pummer重排，水解生成化合物，再经加成、羰基的去保护、羟基的保护、还原，最后进行催化氢化和去保护生成preussin的合成，该路线全长12步，总收率仅有8％，且中间体需要柱层析纯化，直接催化加氢过程中杂质较多，构型易翻转，纯化困难，一次反应量非常有限，停留在毫克级别。因此，通过化学合成方式获得高收率的生物碱Preussin中间体是很多科研工作者和药品研究企业一直在追求的。
技术实现思路
为了克服现有技术中的上述缺陷，本专利技术提供了一种反应步骤简洁、纯化后期处理简单且反应总收率高的Preussin的中间体。本专利技术以手性氮丙啶-不饱和醛为起始物料，整个合成过程如下：首先将手性氮丙啶-不饱和醛(A)经过环氧化反应，生成手性环氧化物-氮丙啶(I)，然后与甲醇反应通过区域选择性，保留了氮丙啶环，把环氧环打开生成氮丙啶-β-羟基酯(II)；与TBSCl反应对氮丙啶-β-羟基酯的β位进行保护后，与格式试剂PhMgBr反应，生成氮丙啶环开环产物(IV)，最后进行还原、环化反应，生成Preussin的中间体(B)。本专利技术所述化学物分子式如下所示：本专利技术一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，所述Preussin中间体的结构式如式(B)所述，具体合成路线为：具体包括以下合成步骤：(1)以式(A)所示的氮丙啶-不饱和醛为原料，溶于极性有机溶剂中，在双氧水作用下对结构式A中α，β不饱和醛中的不饱和键进行环氧化反应，得到式(I)所示的化合物；(2)将式(I)所示的化合物与有机溶剂混合，加入碱性试剂N，N-二异丙基乙胺，室温下经氮杂环卡宾(NHC)催化，与甲醇反应，将式(I)末端的醛基进行酯化，并通过电子转移将环氧烷环进行开环反应，得到式(II)所示的经羧基保护基保护的β-羟基酯类化合物；(3)将式(II)所示的化合物与叔丁基二甲基氯硅烷、4-二甲氨基吡啶在低温条件下进行亲电取代反应，得到氮丙环α位羟基被TBS保护的式(III)所示的化合物；(4)将式(III)所示的化合物与1,4-二氧六环、三氟甲磺酸甲基酯充分混合，在低温条件下加入碘化亚铜，完成氮丙啶环N原子甲基化反应，反应完成后接着再加入格式试剂PhMgBr，通过开环反应，得到得到式(IV)所示的化合物，(5)将式(IV)所示的化合物在碱性条件下进行氢氧化钯/炭脱苄反应，接着进行环化反应，得到式(B)所示的抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体。进一步具体地，上述步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、甲腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种混合物；所述双氧水的百分浓度为30％-50％。进一步具体地，上述步骤(2)中所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿、乙醇、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种混合物；所述羧基保护基为-OMe、-OEt、i-PrO-、t-BuO-、-OtBu、-OBn中的任意一种。进一步具体地，上述步骤(3)或(4)中所述的低温条件具体指反应温度为-5～5℃。进一步具体地，上述步骤(5)中所述氢氧化钯/炭脱苄反应为：将式(IV)所示的化合物溶于有机溶剂中，使用氢气为氢源，Pd(OH)2/C为催化剂，在20～40℃，相对压力为0.5～1.5Mpa的反应条件下进行氢化反应，直至完成脱去胺基N原子上的苄基的脱苄反应和环化反应，反应完成后经分离、纯化后得到抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体。进一步具体地，所述氢气纯度为99.99％以上。进一步具体地，向所述氢氧化钯/炭脱苄反应的反应溶剂中加入适量醋酸，以增加氢氧化钯/炭脱苄反应速率。本专利技术的有益效果：(1)本专利技术制备抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的步骤简易，仅用常规的环氧化反应，环氧化环开环反应，TBS保护，氮丙啶环开环反应，催化加氢反应高效的制备出了抗肿瘤药物分子(+)-Preussin医药中间体B；(2)制备过程很好的控制了环氧化环、氮丙啶环和醛基三个官能团的反应活性；(3)一次性制备出抗肿瘤药物分子(+)-Preussin医药中间体B的质量高达627mg；(4)本专利技术以手性氮丙啶-不饱和醛(A)经过环氧化反应，生成手性环氧化物-氮丙啶(I)，然后与甲醇反应通过区域选择性，保留了氮丙啶环，把环氧环打开生成氮丙啶-β-羟基酯(II)；与TBSCl反应对氮丙啶-β-羟基酯的β位进行保护后，与格式试剂PhMgBr反应，生成氮丙啶环开环产物(IV)，最后进行还原、环化反应，生成Preussin的中间体(B)，有效解决了Preussin的中间体合成反应中存在的杂质多、构型易翻转、收率低、纯化困难等问题，大大提高了Preussin的中间体的总收率，后期纯化处理也较为方便，具有良好的经济性，适合于工业化生产。具体实施方式为了使本领域技术的人员更好地理解本专利技术，并使本专利技术的上述有点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细的说明。实施例1式(I)所述中间化合物的制备将式(A)所示化合物氮丙啶-不饱和醛(201mg)溶于乙醇(3.3mL)中，搅拌均匀，在室温依次加入催化剂(0.03mL，0.01mol)和百分浓度为35％的双氧水(0.2mL，1.2mmol)，经过5～7小时反应后，用蒸馏水淬灭，然后用10mL二氯甲烷萃取三次，将收集的有机相用无水硫酸钠干燥后，抽真空后去除溶剂后得到粗产品，经过快速柱色谱分离后得到180mg式(I)所述中间化合物，收率为75％；其中所述催化剂化学式为：其中得到的式(I)所述化合物的耦合常熟为：[α]D20＝+57.1(c1.00,CHCl3)；Rf＝0.35(EtOAc/hexanes＝1:1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝6.2Hz,1H),7.38–7.21(m,5H),3.12(dd,J＝4.2,1.9Hz,1H),3.00(dd,J＝6.2,1.9Hz,1H),2.50(q,J＝6.5Hz,1H),1.99(d,J＝3.1Hz,1H),1.60–1.53(m,2H),1.42(d,J＝6.6Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ197.33,143.83,1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，所述Preussin中间体的结构式如式(B)所述，/n
【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，所述Preussin中间体的结构式如式(B)所述，
其特征在于，合成路线为：
其具体合成步骤包括：
(1)以式(A)所示的氮丙啶-不饱和醛为原料，溶于极性有机溶剂中，在双氧水作用下对结构式A中α，β不饱和醛中的不饱和键进行环氧化反应，得到式(I)所示的化合物；
(2)将式(I)所示的化合物与有机溶剂混合，加入碱性试剂N，N-二异丙基乙胺，室温下经氮杂环卡宾(NHC)催化，与甲醇反应，将式(I)末端的醛基进行酯化，并通过电子转移将环氧烷环进行开环反应，得到式(II)所示的经羧基保护基保护的β-羟基酯类化合物；
(3)将式(II)所示的化合物与叔丁基二甲基氯硅烷、4-二甲氨基吡啶在低温条件下进行亲电取代反应，得到氮丙环α位羟基被TBS保护的式(III)所示的化合物；
(4)将式(III)所示的化合物与1,4-二氧六环、三氟甲磺酸甲基酯充分混合，在低温条件下加入碘化亚铜，完成氮丙啶环N原子甲基化反应，反应完成后接着再加入格式试剂PhMgBr，通过开环反应，得到得到式(IV)所示的化合物，
(5)将式(IV)所示的化合物在碱性条件下进行氢氧化钯/炭脱苄反应，接着进行环化反应，得到式(B)所示的抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体。
2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物分子(+)-Preussin中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)...
【专利技术属性】
技术研发人员：毛辉，刘振香，
申请(专利权)人：金华职业技术学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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