新型亚苄基丙酮衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新型亚苄基丙酮(Benzylideneacetone)衍生物或其用途，更具体地涉及一种包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的癌症或骨病的预防或治疗用药物组合物、改善用食品组合物。根据本发明专利技术的化合物显示出对癌细胞的特异性细胞毒性以及针对引起骨损失的破骨细胞具有较强的增殖和分化抑制活性，而对成骨细胞具有增殖和分化活性，因此可以有效地用于开发安全有效的抗癌药、预防及治疗骨质疏松症等骨病的制剂或改善用食品。

New benzylidene acetone derivatives and their applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型亚苄基丙酮衍生物及其用途
本专利技术涉及一种新型亚苄基丙酮(Benzylideneacetone)衍生物或其用途，更具体地涉及一种包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的癌症或骨病的预防或治疗用药物组合物、改善用食品组合物。
技术介绍
本申请主张2017年7月27日提交的韩国专利申请第10-2017-0095699号及2017年8月7日提交的韩国专利申请第10-2017-0099768号的优先权，所述说明书的所有内容均作为本申请的参考文献。随着步入高龄社会，癌症成为了死亡的最主要原因。随着目前外科手术、抗癌化学治疗、放射线治疗的发展，包括早期及晚期的所有类型癌症的治愈率已超过70％。但由于外科手术的技术局限性、抗癌化学治疗和放射线治疗的副作用所致的剂量的限制等，晚期癌症、转移性癌症、复发性癌症仍难以治愈并且死亡率很高。另外，由于对现有抗癌药物的抗性表达而不能进行抗癌化学疗法的患者数量也正在增加。因此，迫切需要开发出一种新型抗癌剂，其治疗效果强，副作用非常低且安全，可高剂量使用从而提高癌症治愈率，并且即使在对现有抗癌药物有抗性的患者中也具有治疗作用。骨骼在形成人体骨骼结构和维持血液钙(Ca2+)水平方面起着重要作用。骨骼通过代谢中吸收骨细胞的破骨细胞(osteoclast)和形成骨细胞(osteoblast)的成骨细胞之间的骨重塑周期(boneremodellingcycle)来维持其平衡。当骨吸收与骨形成之间的平衡被破坏并且吸收量大于形成量时，会发生各种与骨骼有关的疾病，与破骨细胞的分化和活化有关的代表性疾病包括骨质疏松症、类风湿性关节炎、关节痛、佩吉特氏病、骨转移癌和骨折等(KimJH与KimN，2016；ShiozawaY等，2011；SingerFR，2016)。类风湿关节炎是一种自身免疫疾病，其中自身免疫抗体促进破骨细胞分化。由此导致的骨吸收过多会加剧类风湿关节炎(TakayanagiH，2007年)。其机制如下。NFAT转录因子(NFATc1/c2/c3/c4)是与破骨细胞分化相关的关键转录因子，基本上被钙/钙调蛋白信号(calcium/calmodulinsignaling)激活(TakayanagiH等，2002)。为了完全激活，含酪氨酸的活化基序(ITAM)分子(tyrosine-basedactivationmotif(ITAM)-bearingmolecule)，例如免疫调节蛋白DNAX激活蛋白12(DNAX-activatingprotein12，DAP12)和免疫抗体Fc受体共同γ链(Fcreceptorcommonγchain，FcRγ)，刺激免疫细胞中的钙调蛋白信号传导(PitcherLA和vanOersNS，2003年)。在破骨细胞中，同样由DAP12和FcRγ通过钙调蛋白信号传导激活NFATc1。因此，与DAP12和FcRγ相关的免疫球蛋白样受体(immunoglobulin-likereceptor)在破骨细胞分化中起重要作用(KogaT等,2004；MoA等,2004)。换句话说，FcRγ与破骨细胞中的破骨细胞相关受体(osteoclast-associatedreceptor，OSCAR)和成对的免疫球蛋白样受体(pairedimmunoglobulin-likereceptor，PIR-A)相互作用。ITAM的磷酸化可激活磷脂酶Cγ(phospholipaseCγ，PLCγ)，后者释放细胞内钙(calcium)，钙可激活钙调蛋白依赖性磷酸酶(calmodulin-dependentphosphatase)即钙调磷酸酶(calcineurin)。钙调磷酸酶(calcineurin)直接去磷酸化NFATc1丝氨酸(serine)使其进入细胞核并将其激活。结果，免疫抗体促进破骨细胞分化，由于破骨细胞过度的骨吸收，会加剧类风湿性关节炎。因此，在类风湿性关节炎患者中抑制破骨细胞分化即使不能纠正自身免疫机制本身的异常，但仍可以治疗因其引发的骨骼症状，例如关节炎和疼痛。佩吉特氏病(Osteitisdeformans)也由破骨细胞的异常骨吸收引起(SingerFR，2016)。继而发生成骨细胞的异常骨形成，并且重复该过程，导致骨畸形，从而导致疼痛、头痛和丧失听力。多发在手臂、腿、骨盆、脊柱和头骨上。新形成的骨头很脆弱，骨折的频率很高。可能导致高钙血症、心力衰竭和偏瘫(RalstoneSH，2016)。发病的原因尚不清楚，但怀疑是遗传因素和儿童时期的病毒感染。药物可以帮助控制疾病的进展。当前，最常用的治疗剂是破骨细胞分化抑制剂即福美加(Fosamax)和调节骨代谢的降钙素(calcitonin)。但是，福美加(Fosamax)具有副作用，对于某些患者而言无法长期服用。如果疼痛严重，需要使用对乙酰氨基酚(泰诺)(Acetaminophen(Tylenol))或非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)。破骨细胞还促进实体瘤(solidtumor)的骨转移。骨骼是癌症转移的最常见部位。癌症转移至骨骼会导致严重的疼痛和骨骼断裂，从而大大降低了治愈的可能性(WeilbaecherKN等，2011)。在骨髓中的血液干细胞增殖部位可发现全身性癌细胞(ShiozawaY等，2013)。癌细胞显著促进骨髓细胞分化为破骨细胞，从而导致骨破坏，促进骨转移和癌生长。因此，破骨细胞在癌症的骨转移中起关键作用，若抑制破骨细胞的分化，可减少骨转移。许多实体瘤转移是骨转移，以血液干细胞增殖的位置为据点驱赶干细胞并进行增殖，之后进入血液再转移到其他部位。骨转移最常见的癌是前列腺癌，其中骨转移使癌症恶化，使其更难治愈，并且是导致死亡的主要原因。人类前列腺癌细胞的直接主要靶点也是血液干细胞增殖的场所，并将其作为转移癌症的据点(ShiozawaY等，2011)。破骨细胞还通过促进前列腺癌组织中血管的形成来促进癌生长(Bruni-CardosoA等，2010)。乳腺癌细胞也促进破骨细胞分化，破骨细胞通过乳腺切除术的乳腺癌患者的骨转移促进癌症复发(DanilinS等，2012；LuX等，2011)。预防骨转移的骨靶向治疗剂目前在临床试验中使用，由于破骨细胞是癌症转移的关键机制之一，因此成为抗癌新药开发的主要靶向。目前用于抑制破骨细胞分化的获得美国FDA批准的唯一的双膦酸盐(bisphosphonate)类药物是唑来膦酸(zoledronicacid)(El-AmmJ等人，2013)。唑来膦酸(zoledronicacid)可以保护骨骼并提高生存率。唑来膦酸(zoledronicacid)降低了高危非转移性前列腺癌(highrisknonmetastaticprostatecancer)的骨转移(WirthM等，2014)。同时使用唑来膦酸(zoledronicacid)与骨形成促进剂甲状旁腺激素(parathyroidhormone)可进一步减少骨转移(SchneiderA等，2005)。地诺单抗(Denosumab)是破骨细胞分化的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐；/n<化学式1>/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170727 KR 10-2017-0095699;20170807 KR 10-2017-001.由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐；
<化学式1>



所述式中R1和R2彼此不同，
R1和R2各自独立地选自由-H、-OH、-SH、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链烷氧基、卤素、烯丙氧基(allyloxy)、苄氧基(benzyloxy)、具有杂原子和取代基组合的群中所选的至少一个的芳氧基(aryloxy)和具有至少一个杂原子的3-7个原子的杂环烷基组合的群中的一个，其中杂原子由O、N和S组成；
R3是选自由C1-4的直链或支链烷基、-NH2、-NHR4、-N(R4)2和-OH组合的群中的一个；
R4为C1-4直链或支链烷基。


2.根据权利请求第1项的所述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征为，
所述R1是选自由羟基(-OH)、甲基、甲氧基、氟(-F)基和巯基(-SH)组合的群中的一个；
所述R2是选自由羟基(-OH)、巯基(-SH)、C1-4的直链或支链烷基、C1-4的直链或支链烷氧基、卤素、烯丙氧基(allyloxy)，苄氧基(benzyloxy)，具有杂原子和取代基组合的群中所选的至少一个的芳氧基(aryloxy)和具有至少一个杂原子的3-7个原子的杂环烷基组合的群中的一个，其中杂原子由O、N和S组成；
所述R3是甲基或氨基(-NH2)。


3.根据权利请求第2项的所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征为，
所述化学式1表示的化合物是选自
(1)(E)-4-(3-羟基-4-甲基苯基)丁-3-烯-2-酮
(2)(E)-4-(4-氟-3-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮
(3)(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮
(4)(E)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮
(5)(E)-4-(3-氟-4-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮
(6)(E)-3-(3-羟基-4-甲基苯基)丙烯酰胺
(7)(E)-3-(4-氟-3-羟基苯基)丙烯酰胺
(8)(E)-4-(4-巯基-3-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮
(9)(E)-4-(4-羟基-3-巯基苯基)丁-3-烯-2-酮
(10)(E)-4-(3-羟基-4-异丙氧基苯基)丁-3-烯-2-酮
(11)(E)-4-(4-(苄氧基)-3-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮
(12)(E)-4-(4-(烯丙氧基)-3-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮
(13)(E)-4-(3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丁-3-烯-2-酮
(14)(E)-4-(3-羟基-4-(吡咯烷基-1-基)苯基)丁-3-烯-2-酮
(15)(E)-4-(3-羟基-4-(4-羟基苯氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮
(16)(E)-4-(3-羟基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮。


4.包含由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物；
<化学式1>



所述式中R1和R2彼此不同，
R1和R2各自独立地选自由-H、-OH、-SH、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链烷氧基、卤素、烯丙氧基(allyloxy)、苄氧基(benzyloxy)、具有杂原子和取代基组合的群中所选的至少一个的芳氧基(aryloxy)和具有至少一个杂原子的3-7个原子的杂环烷基组合的群中的一个，其中杂原子由O、N和S组成；
R3是选自由C1-4的直链或支链烷基、-NH2、-NHR4、-N(R4)2和-OH组合的群中的一个；
R4为C1-4直链或支链烷基。


5.根据权利请求第4项的所述用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征为，
所述癌症是选自由乳腺癌、大肠癌、肺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、血液癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门周围癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、CNS肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤组合的群中的一个以上的疾病。


6.包含由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于预防或治疗骨病的药物组合物；
<化学式1>



所述式中R1和R2彼此不同，
R1和R2各自独立地选自由-H、-OH、-SH、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链烷氧基、卤素、烯丙氧基(allyloxy)、苄氧基(benzyloxy)、具有杂原子和取代基组合的群中所选的至少一个的芳氧基(aryloxy)和具有至少一个杂原子的3-7个原子的杂环烷基组合的群中的一个，其中杂原子由O、N和S组成；
R3是选自由C1-4的直链或支链烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴吉洪，具真谟，李贞宪，宋多云，朴錫仁，金汉谦，李淳赫，金洪珪，帕提巴达·特瑞微妮，金明焕，
申请(专利权)人：韩药有限公司，京畿道经济科学振兴院，高丽大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国;KR