使用硫醇化合物治疗神经系统疾病技术方案

一般来说，本公开涉及使用可扩散小硫醇来治疗与中枢神经系统、尤其大脑中的谷氨酸兴奋性毒性、蛋白质聚集和氧化应激相关的神经变性疾病。

Treatment of nervous system diseases with thiol compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用硫醇化合物治疗神经系统疾病
一般来说，本公开涉及使用可扩散小硫醇来治疗与中枢神经系统、尤其大脑中的谷氨酸兴奋性毒性、蛋白质聚集和氧化应激相关的神经变性疾病。
技术介绍
内源性硫醇，主要是半胱氨酸和其衍生物充当电子源并且转移介质，从而确保细胞器氧化还原状态的内稳定维持，特别是在线粒体中(25-34)。作为强配位配体，其使得蛋白质进入金属离子化学物质，这对于产生能量和富电子的细胞电流来说是基本的，但在控制不当时可能很危险(35-41)。已证明，摄入后半胱胺或半胱胺可通过裂解胱氨酸来增加血液中的半胱氨酸含量(9-11)。反过来，这种作用利用增加通过未充分利用的途径的通量、克服缺乏穿过BBB的胱氨酸运输以及减轻对实质内胱氨酸-谷氨酸交换的依赖增加了脑和细胞内硫氨基酸含量(12-24)。神经变性的特征在于天然硫醇的氧化耗竭。神经变性的另一个特点是细胞内蛋白质聚集(42-59)。细胞器特异性蛋白聚集体抑制转录、RNA处理、轴突运输和线粒体功能(42、47、55、57、60)。致病聚集通过至少三种蛋白：τ蛋白、SOD1蛋白和TDP-43蛋白中的半胱氨酸氧化进行门控(44-46、48、56、61、62)。这些蛋白质的聚集体发现于肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、慢性外伤性脑病变(CTE)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)中(39、50、52、63、64)。已经显示硫醇减少，并且在早期阶段，逆转一些蛋白质聚集体形成(43-45、56、61)。
技术实现思路
针对最佳反应性、代谢稳定性、药代动力学持续性和口服生物利用度选择如本文所用的低分子量氨基硫醇或开博通(capton)以用于治疗神经变性疾病。开博通在穿过血脑屏障(BloodBrainBarrier；BBB)时被硫醇氧化后在其展现GABA能或牛磺酸能(taurinergic)活性中是独特的。本文提供一种治疗神经系统疾病或病症的方法，其包含施用小硫醇化合物(<500道尔顿，logP>0.8，TPSA<90)，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。还提供一种治疗兴奋性毒性病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。还涵盖一种治疗以TDP-43聚集为特征的神经系统疾病或病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。本公开还提供一种治疗以超氧化歧化酶1(SOD1)蛋白聚集为特征的神经系统疾病或病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。在各种实施例中，所述疾病的特征还在于τ蛋白的聚集。在各种实施例中，所述疾病或病症是肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶变性、外伤性脑损伤、慢性外伤性脑病变(CTE)、阿尔茨海默氏病、缺血或癫痫症。在各种实施例中，所述疾病是家族性或偶发性ALS。本公开进一步涵盖一种预防或减轻由外伤引起的脑损伤的方法，其包含在个体进行可能损害大脑的活动之前向有需要的个体施用分子量<500道尔顿，logP>0.8和TPSA<90的可被氧化的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。在各种实施例中，本公开提供一种保护神经元免受外伤和损伤的方法，其包含向有需要的个体施用小硫醇化合物。在各种实施例中，所述化合物减少神经变性病症的蛋白质聚集、神经元过度兴奋或氧化应激特征。本文涵盖一种用于治疗或改善个体的谷氨酸毒性的方法，其包含施用有效量的分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。在各种实施例中，所述施用降低神经元谷氨酸毒性。预期在任何一种方法中有用的可扩散小硫醇化合物是如本文所述的开博通。例示性开博通阐述于图1和2中、式I、II和III中、表A中，并且在实施方式中进一步描述。还提供一种用于减慢个体的神经元变性的方法，其包含施用有效量的表A的式I、II或III的化合物，或分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。还涵盖一种用于治疗或改善个体的谷氨酸毒性的方法，其包含施用有效量的表A的式I、II或III的化合物，或分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后可以被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。在各种实施例中，公开使用式(I)的化合物的方法：其中：R1和R2独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或R1和R2与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；R3和R4独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或R3和R4与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；G选自由―NR5R6和―CR7R8NR5R6组成的群组；R5和R6独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或R5和R6与其所连接的氮原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环；R7和R8独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或R7和R8与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；R2和R6与其所连接的原子连在一起任选地形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环；R4和R6与其所连接的原子连在一起任选地形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环；R4和R8与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；R2和R8与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；R2和R4与其所连接的原子连在一起任选地形本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗神经系统疾病或病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，log P>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170424 US 62/4891321.一种治疗神经系统疾病或病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过血-脑屏障后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。


2.一种治疗兴奋性毒性病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。


3.一种治疗以TDP-43聚集为特征的神经系统疾病或病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。


4.一种治疗以超氧化歧化酶1(SOD1)蛋白聚集为特征的神经系统疾病或病症的方法，其包含施用分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征进一步在于τ蛋白聚集。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶变性、外伤性脑损伤、慢性外伤性脑病变(CTE)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)、缺血或癫痫症。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述疾病是家族性或偶发性ALS。


8.一种预防或改善由外伤引起的脑损伤的方法，其包含在有需要的个体进行可能损害大脑的活动之前向所述个体施用分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。


9.一种用于保护神经元免受外伤和损伤的方法，其包含向有需要的个体施用分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述化合物减少神经变性病症的蛋白质聚集、神经元过度兴奋或氧化应激特征。


11.一种治疗或改善个体的谷氨酸毒性的方法，其包含施用有效量的分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述施用降低神经元谷氨酸毒性。


13.一种减慢个体的神经元变性的方法，其包含施用有效量的分子量<500道尔顿，logP>0.8并且TPSA<90的小硫醇化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性。


14.一种减慢个体的神经元变性的方法，其包含施用有效量的式I、II或III化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性，
其中所述式I、II或III化合物具有以下结构：

HS-L-NR9R10(II)或
其中：
R1和R2独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R1和R2与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R3和R4独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R3和R4与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
G选自由-NR5R6和-CR7R8NR5R6组成的群组；
R5和R6独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R5和R6与其所连接的氮原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环；
R7和R8独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R7和R8与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R6与其所连接的原子连在一起任选地形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环；
R4和R6与其所连接的原子连在一起任选地形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环；
R4和R8与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R8与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R2和R4与其所连接的原子连在一起任选地形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；L是烃连接基团；
R9和R10独立地选自由H、C1-5烷基和CO(C1-5烷基)组成的群组；或
R9和R10与其所连接的氮原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环；
A是含有1个N原子的3到8元杂环；
n是0、1、2或3；
其中C1-5烷基部分在每次出现时能够任选地包含双键；并且
其中C1-5烷基、3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环或杂环部分在每次出现时能够任选地被一个到三个取代基取代，所述取代基不进一步被取代，并且所述取代基独立地选自由以下组成的群组：-CN、硫基、卤基、羟基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂环烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、CO2NH2、CO2NHC1-6烷基和-CO2N(C1-6烷基)2。


15.一种治疗或改善个体的谷氨酸毒性的方法，其包含施用有效量的式I、II或III化合物，其在穿过所述血-脑屏障之后能够被反应性氧物质氧化成亚磺酸或磺酸，并且其中所述氧化的化合物具有GABA能、钙通道抑制、谷氨酸能或其它神经系统活性，其中所述式I、II或III化合物具有以下结构：

HS-L-NR9R10(II)或
其中
R1和R2独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R1和R2与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
R3和R4独立地选自由H和C1-5烷基组成的群组；或
R3和R4与其所连接的碳原子连在一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元碳环；
G选自由-NR5R6和-CR7R8NR5R6组成的群组；
R5和R6独立地选...

【专利技术属性】
技术研发人员：TC赞克尔，SL伊斯贝尔，
申请(专利权)人：麦凯特探索公司，
类型：发明
国别省市：美国;US