吉卡宾、其药学上可接受的盐、其组合物和其使用方法技术

本发明专利技术提供：吉卡宾的药学上可接受的盐，其具有35μm至约90μm的PSD90；用于纯化粗制吉卡宾的方法；纯化的吉卡宾的药学上可接受的盐；吉卡宾的药学上可接受盐的药物组合物；以及，用于各种病况、包括异常脂血症的治疗和预防方法。

Gicabin, pharmaceutically acceptable salt, composition and use method thereof

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吉卡宾、其药学上可接受的盐、其组合物和其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年4月18日提交的美国临时申请No.62/486,728、2017年4月18日提交的美国临时申请No.62/486,822、2017年10月6日提交的美国临时申请No.62/569,358、和2017年11月10日提交的美国临时申请No.62/584,576的权益，其各自的公开内容以其整体并入本文作为参考。电子提交的文本文件描述与本文一起电子提交的文本文件的内容以其整体并入本文作为参考：计算机可读格式的序列表拷贝(文件名：GMPH_004_04WO_SeqList_ST25.txt；记录日期：2018年4月18日；文件大小9,110字节)。
本专利技术提供：6-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基己酸(“吉卡宾(gemcabene)”)的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐具有通过激光衍射测量的从35μm至约90μm范围的PSD90；以及组合物，其包含(i)有效量的吉卡宾的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐具有通过激光衍射测量的从35μm至约90μm范围的PSD90，和(ii)药学上可接受的载体或媒介物。本专利技术进一步提供用于纯化粗制吉卡宾的方法，包括将粗制吉卡宾溶解在庚烷中以提供粗制吉卡宾的庚烷溶液，和将所述庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀吉卡宾。本专利技术进一步提供如通过本专利技术的方法合成或纯化的吉卡宾的药学上可接受的盐。吉卡宾的药学上可接受的盐和其组合物具有如下用途：治疗或预防肝疾病或异常肝病况、脂蛋白或葡萄糖代谢障碍、心血管或相关血管障碍、由纤维化(例如肝纤维化)所引起的疾病或炎症相关疾病(例如肝脏炎症)。
技术介绍
升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平与混合性血脂异常（mixedlipidemia）(包括IIb型高脂血症)相关。除了LDL-C和甘油三酯水平升高以外，IIb型还以载脂蛋白B、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、中密度脂蛋白胆固醇(IDL)和小而密的低密度脂蛋白(LDL)水平的升高为特征。患有混合性血脂异常的个体(包括患有IIb型高脂血症的个体)具有增加的心血管疾病发展率，且患有家族性混合型高脂血症(FCHL)的那些个体具有早发性冠状动脉疾病的高发病率。家族性高脂血症可根据基于在电泳或超离心中的脂蛋白移动模式（pattern）的弗瑞迪克森(Fredrickson)分类法分类。此外，IIb型患者具有发展出非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)的高风险，其为可由于肝甘油三酯过度生产和累积而发展的脂肪肝的形式。NAFLD与代谢综合征的特征高度关联，包括肥胖症、胰岛素抗性、2型糖尿病和血脂异常。NASH可引起肝肿胀且受到损伤。NASH倾向在超重或肥胖、或患有糖尿病或混合性血脂异常、或高胆固醇或高甘油三酯或炎症病况的人中发展。NASH是以肝细胞气球样变（ballooning）和肝炎症为特征，其可导致肝损伤且进展成疤痕和不可逆的变化，类似于由酗酒所引起的损伤。NAFLD、NASH或脂肪肝可导致代谢并发症，所述代谢并发症包括肝酶升高、纤维化、肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭。肝衰竭使生命受威胁并因此存在开发延迟脂肪肝发展、预防脂肪肝形成或逆转脂肪肝病况的需求，例如在IIb型患者和正处于脂肪肝疾病的风险或表现为具有脂肪肝疾病的其它患者中。目前用于IIb型高脂血症的治疗选择有限。虽然他汀类在降低LDL-C方面非常有效，但是它们通常在还降低甘油三酯浓度方面不是非常有效。进一步，高剂量他汀疗法往往不具有良好的耐受性，因为其可引起肌肉疼痛(肌痛症)且增加患者严重的肌肉毒性（例如横纹肌溶解症）的风险。与他汀类组合给出的常使用的降甘油三酯药剂也不具有良好的耐受性。已知贝特类（Fibrates）当与他汀类一起给出时具有药物-药物相互作用，导致增加的他汀血液药物水平且出现增加的安全性风险。事实上，他汀(Baychol(西立伐他汀(Cerivastatin)))与贝特类(吉非罗齐(gemfibrozil))的相互作用导致严重的肌肉毒性和死亡，且引起导致Baychol被从市场移除的安全性担忧。贝特类与肌痛症和增加的肌肉毒性风险相关，鱼油需要每日服用多次且与鱼油余味、打嗝或回流相关，且烟酸引起脸红，特别当与他汀类组合施用时。因此，存在如下需求：以最小的风险或副作用，安全且有效地对IIb型高脂血症的治疗(其可降低LDL-C浓度和甘油三酯浓度中的一或两者)、治疗或预防肝疾病或异常肝病况、脂蛋白或葡萄糖代谢障碍、心血管或相关血管障碍、由增加的纤维化水平所引起的疾病或与增加的炎症相关的疾病。进一步，具有小于30μm的PSD90的吉卡宾的药学上可接受的盐可由于其低密度和/或增加的静电性质而难以操作。不受任何理论的束缚，具有低密度和/或高静电性质的颗粒使得难以将这些颗粒压片，特别是在制造过程中。专利技术简述本专利技术提供吉卡宾的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐具有以通过激光衍射测量的从35μm至约90μm范围的PSD90为特征的粒径分布，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。本专利技术还进一步提供吉卡宾的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐具有以通过激光衍射测量的从35μm至约90μm范围的PSD90，且在以约50mg至约900mg的单一剂量施用于人主体后提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。本专利技术还进一步提供纯化粗制吉卡宾的方法，其中所述粗制吉卡宾包含不超过1%w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，其通过高效液相色谱确定，所述方法包括：将粗制吉卡宾溶解在庚烷中以提供粗制吉卡宾的庚烷溶液；和将庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀吉卡宾，其中所述吉卡宾包含以面积计0.5%w/w或更少的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，其通过高效液相色谱确定。本专利技术还进一步提供通过本专利技术方法纯化的吉卡宾。本专利技术还进一步提供由通过本专利技术方法纯化的吉卡宾制备的吉卡宾的药学上可接受的盐。本专利技术中公开的吉卡宾的药学上可接受的盐为“本专利技术化合物”。本专利技术还进一步提供组合物，其包含有效量的本专利技术化合物和药学上可接受的载体或媒介物(各组合物为“本专利技术组合物”)。本专利技术还进一步提供用于治疗或预防肝疾病或异常肝病况的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本专利技术化合物。本专利技术还进一步提供用于治疗或预防脂蛋白代谢障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本专利技术化合物。本专利技术还进一步提供用于降低主体的血浆或血清中主体的总胆固醇浓度、低密度脂蛋白胆固醇浓度、低密度脂蛋白浓度、极低密度脂蛋白胆固醇浓度、极低密度脂蛋白浓度、非-HDL胆固醇浓度、非-HDL浓度、载脂蛋白B浓度、甘油三酯浓度、载脂蛋白C-III浓本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.吉卡宾的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐具有通过激光衍射测量的从40μm至约75μm范围的PSD90，且当以约50mg至约900mg的剂量施用于人主体时提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170418 US 62/486728;20170418 US 62/486822;2017101.吉卡宾的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐具有通过激光衍射测量的从40μm至约75μm范围的PSD90，且当以约50mg至约900mg的剂量施用于人主体时提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。


2.吉卡宾的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐具有通过激光衍射测量的从40μm至约75μm范围的PSD90，且在以约50mg至约900mg的单一剂量施用于人主体后提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。


3.权利要求1或2的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐具有以下述%溶出值为特征的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。


4.权利要求1或2的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为钙盐。


5.用于纯化粗制吉卡宾的方法，其中所述粗制吉卡宾包含通过高效液相色谱确定的不超过3%w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，包括：
将粗制吉卡宾溶解在庚烷中以提供所述粗制吉卡宾的庚烷溶液；和
将所述庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀吉卡宾，其中所述吉卡宾包含通过高效液相色谱确定的0.5%w/w或更少的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸。


6.权利要求5的方法，进一步包括：
将吉卡宾溶解在庚烷中以提供所述吉卡宾的庚烷溶液；和
将所述庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀重结晶的吉卡宾。


7.权利要求5的方法，进一步包括：
允许两或更多摩尔当量的异丁酸碱金属盐烯醇化物与一摩尔当量的双-(4-卤丁基)醚反应以提供粗制吉卡宾盐；和
将所述粗制吉卡宾盐酸化以提供粗制吉卡宾。


8.通过权利要求5-7中任一项的方法所制备的吉卡宾。


9.权利要求8的吉卡宾的药学上可接受的盐。


10.权利要求9的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为钙盐。


11.权利要求9的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐包含所述药学上可接受的盐的3%w/w至5%w/w的水，其通过Karl-Fisher分析确定。


12.权利要求9的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐包含所述药学上可接受的盐的0.07%w/w或更少的异丁酸，其通过离子色谱确定。


13.权利要求9的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐包含2.5ppm或更少的双-(4-氯丁基)醚，其通过气相色谱确定。


14.权利要求9的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐包含2.5ppm或更少的6-(4-氯丁氧基)-2,2-二甲基-己酸，其通过气相色谱确定。


15.权利要求9的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐包含2.5ppm或更少的1-氯-4-羟基丁烷，其通过气相色谱确定。


16.组合物，其包含有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或媒介物。


17.用于治疗或预防肝疾病或异常肝病况的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。


18.用于治疗或预防脂蛋白代谢障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。


19.权利要求18的方法，其中所述脂蛋白代谢障碍为血脂异常、异常脂蛋白血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)...

【专利技术属性】
技术研发人员：DC安尼丘，CL比斯盖尔，JR戈麦斯，S赫克霍夫，
申请(专利权)人：燿石治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US