吉卡宾、其药学上可接受的盐、其组合物和其使用方法技术

本发明专利技术提供了包含吉卡宾钙盐水合物晶型2或C3的片剂，所述晶型各自具有如通过激光衍射测得在35μm至90μm的范围内的PSD90，并且其中所述片剂具有以在37℃

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吉卡宾、其药学上可接受的盐、其组合物和其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年10月18日提交的美国临时申请No.62/747,375的权益，所述临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。
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[0005]本专利技术提供了包含吉卡宾钙盐水合物晶型2或吉卡宾钙盐水合物晶型C3的片剂，所述晶型各自具有如通过激光衍射测得在35μm至90μm的范围内的PSD90，并且其中所述片剂具有以在37℃
±
0.5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中在不超过45分钟内至少80％的溶出％曲线为特征的吉卡宾溶出曲线，如通过使用216nm至230nm的检测波长范围的紫外/可见光吸收所测量。本专利技术进一步提供了吉卡宾钙盐水合物晶型4、5和6。所述片剂和吉卡宾钙盐水合物晶型4、5和6可用于治疗或预防肝脏疾病或异常肝脏疾患、脂蛋白或葡萄糖代谢障碍、心血管或相关血管病症、由纤维化引起的疾病(例如肝纤维化)或与炎症相关的疾病(例如肝脏炎症)。

技术介绍

[0006]升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL
‑
C)和甘油三酯水平与混合性血脂异常(mixed lipidemia)(包括IIb型高脂血症)相关。除了LDL
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C和甘油三酯水平升高以外，IIb型还以载脂蛋白B、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL
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C)、中密度脂蛋白胆固醇(IDL)和小而密的低密度脂蛋白(LDL)水平的升高为特征。
[0007]患有混合性血脂异常的个体(包括患有IIb型高脂血症的个体)具有增加的心血管疾病发展率，并且患有家族性混合型高脂血症(FCHL)的那些个体具有早发性冠状动脉疾病的高发病率。家族性高脂血症可根据基于在电泳或超离心中的脂蛋白迁移模式的弗瑞迪克森(Fredrickson)分类法分类。此外，IIb型患者具有发展出非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)的高风险，其为可由于肝甘油三酯过度生产和累积而发展的脂肪肝的形式。NAFLD与代谢综合征的特征高度相关，包括肥胖症、胰岛素抗性、2型糖尿病和血脂异常。NASH可引起肝肿胀并受到损伤。NASH倾向于在超重或肥胖、或患有糖尿病或混合性血脂异常、或高胆固醇或高甘油三酯或炎症疾患的人中发展。NASH是以肝细胞气球样变(ballooning)和肝脏炎症为特征，其可导致肝损伤并进展成疤痕和不可逆的变化，类似于由酗酒所引起的损伤。
[0008]NAFLD、NASH或脂肪肝可导致代谢并发症，所述代谢并发症包括肝酶升高、纤维化、肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭。肝衰竭是威胁生命的并因此存在开发延迟脂肪肝发展、预防脂肪肝形成或逆转脂肪肝状况的需求，例如在IIb型患者和正处于脂肪肝疾病的风险或表现
为具有脂肪肝疾病的其他患者中。
[0009]目前用于IIb型高脂血症的治疗选择有限。虽然他汀类药物在降低LDL
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C方面非常有效，但是它们通常在还降低甘油三酯浓度方面不是非常有效。此外，高剂量他汀疗法往往不具有良好的耐受性，因为其可引起肌肉疼痛(肌痛)并增加患者的严重肌肉毒性(例如横纹肌溶解症)的风险。与他汀类药物组合给出的常用的降甘油三酯药剂也不具有良好的耐受性。已知贝特类药物(Fibrates)当与他汀类药物一起给出时具有药物
‑
药物相互作用，导致增加的他汀血液药物水平并呈现增加的安全性风险。事实上，他汀类(Baychol(西立伐他汀(Cerivastatin)))与贝特类(吉非罗齐(gemfibrozil))的相互作用导致严重的肌肉毒性和死亡，并且引起导致Baychol从市场移除的安全性担忧。贝特类药物与肌痛和增加的肌肉毒性风险相关，鱼油需要每日服用多次，并且与鱼油余味、打嗝或回流相关，而烟酸引起脸红，特别当与他汀类药物组合施用时。
[0010]因此，存在如下需求：以最小的风险或副作用，安全且有效地治疗IIb型高脂血症(其可降低LDL
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C浓度和甘油三酯浓度中的一者或两者)，治疗或预防肝脏疾病或异常肝脏疾患、脂蛋白或葡萄糖代谢障碍、心血管或相关血管病症、由增加的纤维化水平所引起的疾病或与增加的炎症相关的疾病。
[0011]此外，具有小于30μm的PSD90的吉卡宾的药学上可接受的盐可由于其低密度和/或增加的静电性质而难以操作。不受任何理论的束缚，具有低密度和/或高静电性质的粒子使得难以将这些粒子压片，特别是在制造过程中。

技术实现思路

[0012]本专利技术提供了包含吉卡宾钙盐的片剂，所述钙盐的粒度分布特征在于如通过激光衍射测得在35μm至90μm的范围内的PSD90，其中所述吉卡宾钙盐是吉卡宾钙盐水合物晶型2或吉卡宾钙盐水合物晶型C3，并且其中所述片剂具有以在37℃
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0.5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中在不超过45分钟内至少80％的溶出％曲线为特征的吉卡宾溶出曲线，如通过使用216nm至230nm的检测波长范围的紫外/可见光吸收所测量(每个片剂是“本专利技术的片剂”)。
[0013]本专利技术还进一步提供了用于治疗或预防肝脏疾病或异常肝脏疾患的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本专利技术片剂。
[0014]本专利技术还进一步提供了用于治疗或预防脂蛋白代谢障碍的方法，包括向有需要的受试者经口施用有效量的本专利技术片剂。
[0015]本专利技术还进一步提供了用于降低受试者的血浆或血清中受试者的总胆固醇浓度、低密度脂蛋白胆固醇浓度、低密度脂蛋白浓度、极低密度脂蛋白胆固醇浓度、极低密度脂蛋白浓度、非HDL胆固醇浓度、非HDL浓度、载脂蛋白B浓度、甘油三酯浓度、载脂蛋白C
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III浓度、C反应蛋白浓度、血纤维蛋白原浓度、脂蛋白(a)浓度、白介素
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6浓度、血管生成素样蛋白3浓度、血管生成素样蛋白4浓度、PCSK9浓度或血清淀粉样蛋白A浓度的方法，包括向有需要的受试者经口施用有效量的本专利技术片剂。
[0016]本专利技术还进一步提供了用于升高受试者的血浆或血清中受试者的高密度脂蛋白胆固醇浓度、高密度脂蛋白浓度、高密度胆固醇甘油三酯浓度、脂联素浓度或载脂蛋白A
‑
I浓度的方法，包括向有需要的受试者经口施用有效量的本专利技术片剂。
[0017]本专利技术还进一步提供了用于治疗或预防血栓形成、血凝块、原发性心血管事件、继
发性心血管事件、进展成非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭、胰腺炎、肺纤维化或IIB型高脂蛋白血症的方法，包括向有需要的受试者经口施用有效量的本专利技术片剂。
[0018]本专利技术还进一步提供了用于降低受试者发展出血栓形成、血凝块、原发性心血管事件、继发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种片剂，所述片剂包含如通过激光衍射测得的35μm至90μm的范围内的PSD90的吉卡宾钙盐；其中所述吉卡宾钙盐是吉卡宾钙盐水合物晶型2或吉卡宾钙盐水合物晶型C3；并且其中所述片剂具有以如下溶出％曲线为特征的吉卡宾溶出曲线：在37℃
±
0.5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中在不超过45分钟内至少80％，如通过使用216nm至230nm的检测波长范围的紫外/可见光吸收所测量。2.如权利要求1所述的片剂，其中所述吉卡宾钙盐是吉卡宾钙盐水合物晶型2。3.如权利要求1所述的片剂，其中所述吉卡宾钙盐是吉卡宾钙盐水合物晶型C3。4.如权利要求1
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3中任一项所述的片剂，其中所述吉卡宾钙盐具有如通过激光衍射测得的40μm至80μm的范围内的PSD90。5.如权利要求1
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4中任一项所述的片剂，其中所述吉卡宾钙盐具有如通过激光衍射测得的45μm至75μm的范围内的PSD90。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的片剂，其中所述片剂具有以如下溶出％曲线为特征的吉卡宾溶出曲线：在37℃
±
0.5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中在不超过45分钟内至少85％，如通过使用216nm至230nm的检测波长范围的紫外/可见光吸收所测量。7.如权利要求1
‑
5中任一项所述的片剂，其中所述片剂具有以如下溶出％曲线为特征的吉卡宾溶出曲线：在37℃
±
0.5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中在不超过30分钟内至少80％，如通过使用216nm至230nm的检测波长范围的紫外/可见光吸收所测量。8.如权利要求1
‑
5中任一项所述的片剂，其中所述片剂具有以如下溶出％曲线为特征的吉卡宾溶出曲线：在37℃
±
0.5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中在不超过20分钟内至少80％，如通过使用216nm至230nm的检测波长范围的紫外/可见光吸收所测量。9.如权利要求1
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8中任一项所述的片剂，所述片剂还包含稀释剂。10.如权利要求9所述的片剂，其中所述稀释剂是甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖或肌醇。11.如权利要求9所述的片剂，其中所述稀释剂是乳糖单水合物。12.如权利要求1
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11中任一项所述的片剂，所述片剂还包含粘合剂或造粒剂。13.如权利要求12所述的片剂，其中所述粘合剂或所述造粒剂是淀粉、明胶、糖、天然或合成胶、纤维素或其混合物。14.如权利要求13所述的片剂，其中所述纤维素是微晶纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。15.如权利要求13所述的片剂，其中所述纤维素是羟丙基纤维素。16.如权利要求1
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15中任一项所述的片剂，所述片剂还包含崩解剂。17.如权利要求16所述的片剂，其中所述崩解剂是琼脂、膨润土、木质产品、天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、树胶、柑橘果肉、纤维素、交联纤维素、交联聚合物、交联淀粉、微晶纤维素、波拉克林钾、淀粉、粘土、海藻胶或其混合物。18.如权利要求17所述的片剂，其中所述纤维素是交联羧甲基纤维素。19.如权利要求1
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18中任一项所述的片剂，所述片剂还包含润滑剂。20.如权利要求19所述的片剂，其中所述润滑剂是硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物
油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、淀粉、石松子、二氧化硅、硅胶或其混合物。21.如权利要求19所述的片剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。22.如权利要求1
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21中任一项所述的片剂，其中所述片剂是压缩片剂。23.如权利要求22所述的片剂，其中所述压缩片剂是未包衣的。24.如权利要求22所述的片剂，其中所述压缩片剂包含外包衣。25.如权利要求24所述的片剂，其中所述外包衣包含羟丙甲纤维素。26.如权利要求1
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25中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含相当于约50mg至约900mg吉卡宾的摩尔当量的所述吉卡宾钙盐。27.如权利要求1
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25中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含相当于约50mg至约600mg吉卡宾的摩尔当量的所述吉卡宾钙盐。28.如权利要求1
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25中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含相当于约300mg吉卡宾的摩尔当量的所述吉卡宾钙盐。29.一种用于治疗或预防肝脏疾病或异常肝脏疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者经口施用有效量的权利要求1
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28中任一项所述的片剂。30.一种用于治疗或预防脂蛋白代谢障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者经口施用有效量的权利要求1
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28中任一项所述的片剂。31.如权利要求33所述的方法，其中所述脂蛋白代谢障碍是血脂异常、异常脂蛋白血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、IIb型高脂血症、家族性混合型高脂血症、家族性高胆固醇血症、家族性乳糜微粒血症综合征、高甘油三酯血症、异常β
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脂蛋白血症、代谢综合征、脂蛋白过度产生、脂蛋白缺乏症、非胰岛素依赖性糖尿病、胆汁中异常脂质消除、代谢障碍、胆汁中异常磷脂消除、胆汁中异常氧甾酮消除、异常胆汁产生、高胆固醇血症、高脂血症或内脏性肥胖。32.一种用于降低受试者的血清或血浆中受试者的总胆固醇浓度、低密度脂蛋白胆固醇浓度、低密度脂蛋白浓度、极低密度脂蛋白胆固醇浓度、极低密度脂蛋白浓度、非HDL胆固醇浓度、非HDL浓度、载脂蛋白B浓度、甘油三酯浓度、载脂蛋白C
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III浓度、C反应蛋白浓度、血纤维蛋白原浓度、脂蛋白(a)浓度、白介素
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6浓度、血管生成素样蛋白3浓度、血管生成素样蛋白4浓度、PCSK9浓度或血清淀粉样蛋白A浓度的方法，所述方法包括向有需要的受试者经口施用有效量的权利要求1
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28中任一项所述的片剂。33.一种用于治疗或预防病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者经口施用有效量的权利要求1
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28中任一项所述的片剂，其中所述病症或所述疾患是血栓形成、血凝块、原发性心血管事件、继发性心血管事件、进展成非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭、胰腺炎、肺纤维化或IIB型高脂蛋白血症。34.一种用于降低受试者发展出血栓形成、血凝块、原发性心血管事件、继发性心血管事件、进展成非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭、胰腺炎、肺纤维化或IIB型高脂蛋白血症的风险的方法，所述方法包括向有需要的受试者经口施用有效量的权利要求1
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28中任一项所述的片剂。35.一种用于降低或抑制受试者肝脏中的纤维化、脂肪变性、气球样变或炎症进展的方法，所述方法包括向有需要的受试者经口施用有效量的权利要求1
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28中任一项所述的片
剂。36.一种降低餐后脂血症或预防延长的餐后脂血症的方法，所述方法包括向有需要的受试者经口施用有效量的权利要求1
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28中任一项所述的片剂。37.一种降低受试者的纤维化评分或非酒精性脂肪肝疾病活性评分的方法，所述方法包括向有需要的受试者经口施用有效量的权利要求1
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28中任一项所述的片剂。38.一种稳定、减退或维持受试者的纤维化评分或非酒精性脂肪肝疾病活性评分的方法，所述方法包括向有需要的受试者经口施用有效量的权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：燿石治疗公司，
类型：发明
国别省市：