用于治疗心血管疾病的吉卡宾组合制造技术

本发明专利技术提供了经配制以包括他汀类和吉卡宾的药物组合物，其中所述组合物可用于治疗、预防或减少涉及升高水平的LDL胆固醇、甘油三酯或二者的心血管和代谢适应症的症状。

CABBEEN combination for the treatment of cardiovascular diseases

The invention provides a pharmaceutical composition prepared to include statins and Jicabin, in which the composition can be used to treat, prevent or reduce the symptoms of cardiovascular and metabolic adaptations of LDL cholesterol, triglycerides, or two of those involved in elevated levels.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗心血管疾病的吉卡宾组合相关申请的交叉引用本申请要求2015年11月6日提交的美国临时申请系列号62/252,195和2015年11月6日提交的62/252,147的优先权，这二者的公开内容通过引用以其整体并入本文。专利
本专利技术涉及他汀类和吉卡宾的固定剂量组合的制剂，和他汀类、吉卡宾和第三药剂的固定剂量组合的制剂，所述第三药剂选自降脂剂、抗炎剂、抗高血压剂、抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗纤维化剂或抗凝剂。这些组合可用于治疗混合型血脂障碍和由于脂蛋白代谢的病症、葡萄糖代谢的病症、心血管病症、肝的疾病、肾的疾病、肺的疾病、肌肉的疾病和炎症导致的疾病。背景吉卡宾与他汀类的组合已显示显著降低LDL胆固醇(LDL-C)的血浆水平，该水平低于单独的他汀类导致的LDL-C的血浆水平。此外，在采用不能达到靶标LDL-C目标的稳定剂量的他汀类的患者中，吉卡宾已显示进一步降低LDL-C水平。此外，在具有IIb型高脂血症的患者中，当与单独的吉卡宾或单独的他汀类相比时，吉卡宾与他汀类的某些剂量组合显示令人惊讶的降低甘油三酯的能力。吉卡宾和他汀类的组合还可具有其它益处。例如，加入吉卡宾紧接着他汀类已显示降低C-反应蛋白至大于单独的他汀类治疗的程度。此外，吉卡宾和他汀类的某些组合在具有提高的纤维蛋白原水平的高胆固醇血症的人受试者中降低纤维蛋白原。可能正服用多种药物的患者的顺应性对于正确治疗他们正服用药物所针对的疾病或病况是重要的。减少丸剂、片剂等的数量可有助于患者顺应性。尽管吉卡宾已显示不显著影响辛伐他汀和阿托伐他汀的体内药代动力学，但通过常用的压片技术配制组合片剂的先前尝试由于固体状态药物-成分或药物-药物相互作用而降低了这样的制剂的稳定性。例如，通常压片阿托伐他汀钙与PVP和吉卡宾钙产生药物产品，其由于快速形成产品相关的降解产物而具有减少的保质期。类似地，在用阿托伐他汀钙和酸性赋形剂或酸性药物配制的其它片剂中，阿托伐他汀显示差的保质期。因此，产生组合吉卡宾与他汀类的长期稳定制剂是具有挑战性的。此外，这样的组合制剂的理想的药代动力学、药效学和安全性质需要维持与单独给予时药剂的合理的相似性或优越性。已观察到阿托伐他汀在胃中经历向不需要的内酯的酸介导转化。此外，阿托伐他汀代谢物2-羟基-阿托伐他汀和4-羟基-阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶有活性，在胃肠道中与阿托伐他汀一起经历内酯化(图1)。阿托伐他汀的临床药代动力学的全面综述在HansLennernas，ClinPharmacokinet2003；42(13):1141-1160中提供。方案1：内酯-二羟基酸相互转化的通用方案方案2：阿托伐他汀代谢物–二羟基酸与内酯的相互转化胃肠道包含具有功能和区域差异的一系列相互关联的解剖学器官，它们共同地有助于营养素和药物的吸收。胃肠道的该系列的关联器官，亦统称为消化道(digestivetract)、GI道、消化道(gut)或消化管，包含口、食管、胃和肠。肠包含连接胃的小肠和连接小肠的大肠。小肠包含三个部分：十二指肠，最短的部分(~20-25cm长)，其也最接近胃和连接胃；和食团从中离开进入空肠或中肠，在其中发生大部分吸收。空肠，其约2.5m长和继续存在至小肠的最后最远端部分，推动食团进入回肠，其约3m长和排空进入大肠。大肠被再分和顺序包含盲肠(最近端区域)，接着是结肠、直肠和肛管。十二指肠接受来自胃的酸性、部分消化的食物(称为“食糜”)，来自胆囊和肝的胆汁和来自胰腺的富含消化酶的胰液。胆汁和胰液均通过共用的胆管达到十二指肠。合并的胰液/胆汁混合物促进脂肪的乳化和食物蛋白和碳水化合物的分解。十二指肠还包含十二指肠腺，其释放富含粘液的含有碳酸氢盐的碱性分泌物。此外，胰腺也分泌碳酸氢盐溶液进入十二指肠，其共同地中和胃食糜。空肠的表面积通过存在绒毛而高度增加，和食物营养素，例如糖、氨基酸、脂肪酸和胆固醇的大部分的肠吸收在此发生。回肠的结构类似于空肠，和其表面也富含绒毛；此处吸收维生素B12、胆汁酸和剩余的营养素。大肠的主要功能是吸收水。口服给予药物的吸收、分配、代谢和分泌(ADME)依赖于许多因素，包括肠环境、肠通过时间和药剂的配制。一些药剂例如吉卡宾，显示在肠中几乎完全吸收。对于吉卡宾，在不存在或存在食物时肠的吸收完全性基本上没有变化。一些他汀类，例如洛伐他汀和辛伐他汀，是作为其活性二羟基开环酸形式的内酯上市的HMG-CoA还原酶药物。它们的内酯化形式是前药，其在消化道(主要是胃)的酸性介质中释放二羟基活性形式。其它药剂例如阿托伐他汀被不完全吸收，取决于食物的存在，并且根据肠道的pH经受母体化合物或代谢物的内酯形成。pH在阿托伐他汀的羟基酸和内酯形式的相互转化中的作用已描述于Kearneyatal.，PharmaceuticalResearch1993:10(10)，1461-1465，表明阿托伐他汀的内酯和二羟基酸形式的相互转化是pH依赖性的，二羟基酸形式的溶解度也是pH依赖性的。在pH<6时，在二羟基酸和内酯之间存在平衡(其略微有利于二羟基酸)；而在pH>6时，平衡不再明显，和非常有利于二羟基形式。通过控制其释放和其代谢物调节阿托伐他汀的代谢是重要的。阿托伐他汀的某些代谢物已经证明在临床上导致不良事件，例如肌肉骨骼事件，特别是横纹肌溶解，统称为他汀类诱导的肌病(SIM)的病况。阿托伐他汀内酯的形成和吸收是不需要的，因为这些内酯与肌肉骨骼的不利影响，例如肌痛、肌炎和横纹肌溶解有关。阿托伐他汀的内酯代谢物已经表明导致他汀类肌毒性(Skottheim等MolDiagnTher2011:15(4)，221-226和Hermann等ClinPharmacolTher2006:79，532-539)Stormo等Mol.DiagnTher2013:17，233-237)。减少肌肉毒性的另一种方法是开发肝选择性他汀类，使这些药剂和它们的代谢物至肌肉的分配最小化(Park等BioorgMedChemLett2008:18，1151-1156和Pfefferkorn等BioorgMedChemLett2011:21，2725-2731)。肝选择性他汀类与吉卡宾的组合也有助于具有所述组合的改进医学益处和减少的肌肉毒性。因此，减少阿托伐他汀内酯体内形成的量是需要的。附图简述图1是来自即时释放阿托伐他汀胶囊20mg的阿托伐他汀的溶出特征。图2是来自即时释放吉卡宾胶囊150mg的吉卡宾的溶出特征。图3是提供阿托伐他汀调节释放制剂的组合物的表，具有从5.5至7.5的触发pH释放。图4是来自肠溶包衣阿托伐他汀钙片剂20mg(原型1)的阿托伐他汀的溶出特征。图5是来自肠溶包衣阿托伐他汀钙片剂20mg(原型2)的阿托伐他汀的溶出特征。图6A是显示对于阶段1–即时释放阿托伐他汀(实施例犬A)，总阿托伐他汀(无内酯加内酯)、阿托伐他汀无内酯、阿托伐他汀内酯代谢物的药代动力学特征的图。图6B是显示对于阶段3–调节释放阿托伐他汀原型1和吉卡宾(实施例犬A)，总阿托伐他汀(无内酯加内酯)、阿托伐他汀无内酯、阿托伐他汀内酯代谢物的药代动力学特征的图。图6C是显示对于阶段4–调节释放阿托伐他汀原型2和吉卡宾(实施例犬A)，总阿托伐他汀(无内本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.呈胶囊包片剂的形式的药物组合物，其中所述药物组合物包含：约1 mg‑约80 mg的他汀类或其药学上可接受的盐；约50 mg‑约900 mg的吉卡宾或其药学上可接受的盐；和任选地约5 mg‑约100 mg的第三种API或其药学上可接受的盐；和一种或多种赋形剂，其选自稀释剂、崩解剂、湿润剂、稳定剂、增塑剂、包衣材料、薄膜包衣材料、粘合剂、助流剂、润滑剂或其任何组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.06 US 62/252195;2015.11.06 US 62/2521471.呈胶囊包片剂的形式的药物组合物，其中所述药物组合物包含：约1mg-约80mg的他汀类或其药学上可接受的盐；约50mg-约900mg的吉卡宾或其药学上可接受的盐；和任选地约5mg-约100mg的第三种API或其药学上可接受的盐；和一种或多种赋形剂，其选自稀释剂、崩解剂、湿润剂、稳定剂、增塑剂、包衣材料、薄膜包衣材料、粘合剂、助流剂、润滑剂或其任何组合。2.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物包含：a.包含约1mg-约80mg的他汀类或其药学上可接受的盐的片剂；和b.包含约50mg-约900mg的吉卡宾或其药学上可接受的盐的胶囊，其中包含他汀类的片剂和吉卡宾均包含在胶囊内。3.权利要求1-2中任一项的药物组合物，其中他汀类是HMG-CoA还原酶抑制剂。4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中他汀类选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀。5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中他汀类是阿托伐他汀。6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中他汀类是阿托伐他汀钙。7.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中吉卡宾是吉卡宾钙。8.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中吉卡宾被配制为即时释放制剂。9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中阿托伐他汀被配制为延迟释放制剂。10.权利要求1-9中任一项的药物组合物，其中直到药物通过胃之后阿托伐他汀制剂才允许释放阿托伐他汀。11.权利要求1-10中任一项的药物组合物，其中胶囊用嵌装有阿托伐他汀钙片剂的吉卡宾微粒填装，所述片剂包含(i)包含约10-约80%阿托伐他汀钙、约15-约12%乳糖一水合物、约10-约25%微晶纤维素、0-约10%聚乙烯吡咯烷酮、0-约10%交联羧甲纤维素钠、0-约10%硬脂酸镁的芯；(ii)相对于芯重量约1-约5%重量增加的粉衣层屏障，其包含适合的赋形剂例如Opadry或适合的赋形剂的混合物；和(iii)相对于芯重量以约2-约15%重量施加的肠溶包衣组合物，其包含约0%-约10%的甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物，约10%-约0%的甲基丙烯酸共聚物C型，和约0%-约2%的柠檬酸三乙酯。12.权利要求11的药物组合物，其中吉卡宾微粒包含：a.约48-约50wt%吉卡宾；b.约24-约26wt%乳糖一水合物；c.约1.5-约2.5wt%羟基丙基纤维素；d.约19-约21wt%微晶纤维素；e.约2-约4wt%交联羧甲纤维素钠；和f.约0.4-约0.6wt%硬脂酸镁。13.权利要求11的药物组合物，其中阿托伐他汀钙片剂芯包含：a.约13-约14wt%阿托伐他汀钙；b.约39-约41wt%乳糖一水合物；c.约22-约23wt%碳酸钙；d.约18-约20wt%微晶纤维素；e.约1.5-约2.5wt%聚乙烯吡咯烷酮；f.约0.2-约0.3wt%聚山梨酯80；g.约2-约3wt%交联羧甲纤维素钠；和h.约0.3-约0.5wt%硬脂酸镁。14.药物组合物，其包含：a)选自他汀类和吉卡宾的两种API的组合；和b)任选地一种或多种另外的API，其中两种API的组合包含按组合的重量计约0.1wt%-约61.5wt%的他汀类或其药学上可接受的盐；和按组合的重量计约38.5wt%-约99.9wt%的吉卡宾或其药学上可接受的盐。15.药物组合物，其包含：a)选自他汀类和吉卡宾的两种API的组合；和b)任选地一种或多种另外的API，其中两种API的组合包含按组合的重量计约2wt%-约35wt%的他汀类或其药学上可接受的盐；和按组合的重量计约65wt%-约98wt%的吉卡宾或其药学上可接受的盐。16.药物组合物，其包含：a)选自他汀类和吉卡宾的两种API的组合；和b)任选地一种或多种另外的API，其中两种API的组合包含按组合的重量计约2wt%-约21wt%的他汀类或其药学上可接受的盐；和按组合的重量计约79wt%-约98wt%的吉卡宾或其药学上可接受的盐。17.权利要求14-16中任一项的药物组合物，其中他汀类是阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀或其任何药学上可接受的盐。18.权利要求14-17中任一项的药物组合物，其中他汀类是阿托伐他汀钙。19.权利要求14-18中任一项的药物组合物，其中吉卡宾是吉卡宾钙。20.权利要求19的药物组合物，其中他汀类和吉卡宾被独立地配制和他汀类和吉卡宾的独立地配制的药物组合物包含在容器中。21.权利要求20的药物组合物，其中他汀类和吉卡宾被独立地配制，和他汀类和吉卡宾的独立地配制的药物组合物包含在胶囊中。22.权利要求19-21中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含第三种API，和他汀类、吉卡宾和第三种API包含在容器或药盒中。23.权利要求22的药物组合物，其中容器是胶囊。24.权利要求22的药物组合物，其中药物组合物呈片剂的形式。25.权利要求22的药物组合物，其中在药物组合物中包含第三种API。26.权利要求25的药物组合物，其中在药物组合物中第三种API是即时释放依泽替米贝。27.权利要求26的药物组合物，其中在药物组合物中第三种API是调节释放依泽替米贝。28.权利要求27的药物组合物，其中在药物组合物中第三种API是缓慢和延长释放依泽替米贝。29.权利要求24或权利要求25的药物组合物，其中所述制剂包含一种或多种赋形剂，其选自稀释剂、崩解剂、薄膜包衣材料、增塑剂、湿润剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、稳定剂或其任何组合。30.权利要求29的片剂，其中所述药物组合物包含粘合剂，其中粘合剂包含微晶纤维素、二碱式磷酸钙、蔗糖、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基纤维素、羟基甲基纤维素或其任何组合。31.权利要求29或30的药物组合物，其中所述片剂包含崩解剂，和崩解剂包含交联羧甲纤维素钠、乙醇酸淀粉钠或其任何组合。32.权利要求29-31中任一项的药物组合物，其中所述片剂包含润滑剂，和润滑剂包含硬脂酸镁硬脂酸、氢化油、硬脂酰基延胡索酸钠或其任何组合。33.权利要求14-32中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1mg-约80mg的他汀类和约50mg-约900mg的吉卡宾。34.权利要求33的药物组合物，其中所述药物组合物包含约10mg-约80mg的他汀类和约50mg-约600mg的吉卡宾。35.权利要求34的药物组合物，其中所述药物组合物包含约10mg-约40mg的他汀类和约150mg-约450mg的吉卡宾。36.权利要求35的药物组合物，其中所述药物组合物包含约10mg-约40mg的他汀类和约150mg-约300mg的吉卡宾。37.权利要求19-36中任一项的药物组合物，其中他汀类是阿托伐他汀钙。38.权利要求19-37中任一项的药物组合物，其中吉卡宾是吉卡宾钙。39.权利要求19-38中任一项的药物组合物，其中组合的各组分在消化道的相同隔室中递送。40.权利要求14-39中任一项的药物组合物，其中组合的各组分在消化道的不同隔室中递送。41.药物组合物，其包含约1mg-约80mg的他汀类或其药学上可接受的盐；约50mg-约900mg的吉卡宾或其药学上可接受的盐；和任选地约0.25mg-约500mg的第三种API或其药学上可接受的盐；和一种或多种赋形剂，其选自稀释剂、崩解剂、湿润剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、薄膜包衣材料、包衣材料、增塑剂或其任何组合。42.呈胶囊的形式的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1mg-约80mg的他汀类或其药学上可接受的盐；约50mg-约900mg的吉卡宾或其药学上可接受的盐；和任选地约0.25mg-约500mg的第三种API或其药学上可接受的盐；和一种或多种赋形剂，其选自稀释剂、崩解剂、湿润剂、稳定剂、增塑剂、包衣材料、薄膜包衣材料、粘合剂、助流剂、润滑剂或其任何组合。43.权利要求42的药物组合物，其中他汀类在包含一种或多种赋形剂的制剂中呈多个第一颗粒的形式，所述赋形剂选自稀释剂、崩解剂、湿润剂、稳定剂、增塑剂、包衣材料、薄膜包衣材料、粘合剂、助流剂、润滑剂或其任何组合；和吉卡宾在包含一种或多种赋形剂的制剂中呈多个第二颗粒的形式，所述赋形剂选自稀释剂、崩解剂、湿润剂、稳定剂、增塑剂、包衣材料、薄膜包衣材料、粘合剂、助流剂、润滑剂或其任何组合；和任选的API在包含一种或多种赋形剂的制剂中呈多个第三颗粒的形式，所述赋形剂选自稀释剂、崩解剂、湿润剂、稳定剂、增塑剂、包衣材料、薄膜包衣材料、粘合剂、助流剂、润滑剂或其任何组合。44.呈片剂的形式的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1mg-约80mg的他汀类或其药学上可接受的盐；约50mg-约900mg的吉卡宾或其药学上可接受的盐；和约0.25mg-约500mg的第三种API或其药学上可接受的盐；和一种或多种赋形剂，其选自稀释剂、崩解剂、湿润剂、粘合...

【专利技术属性】
技术研发人员：DC昂尼丘，CL比斯盖尔，
申请(专利权)人：燿石治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US