对正接受降脂疗法的纯合型家族性高胆固醇血症患者的治疗制造技术

用于通过施用吉卡宾作为其他降脂疗法和/或改良饮食的辅助来治疗纯合型家族性高胆固醇血症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对正接受降脂疗法的纯合型家族性高胆固醇血症患者的治疗优先权声明本申请要求2016年2月26日提交的美国申请序列号62/300,393的优先权。上述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
对高胆固醇血症的治疗，特别是家族性高胆固醇血症(FH)包括纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者的治疗。
技术介绍
家族性高胆固醇血症(FH)是一种罕见的遗传性疾病，当个体遗传低密度脂蛋白(LDL)清除方面的实质性缺陷时，导致危险的高水平循环LDL胆固醇。不进行治疗可导致早发冠状动脉疾病和中风。当FH的基因遗传自父母双方而不仅仅是一方时，FH尤其严重，这种病状称为纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)。HoFH的特征在于LDL受体缺陷或缺乏。HoFH可由阴性/缺乏(<2％的正常LDL受体活性)或缺陷(<30％的正常LDL受体活性)LDL受体活性引起。具有阴性受体的HoFH的LDL-C水平比具有至少一个缺陷受体的那些HoFH高。未经治疗的HoFH个体在治疗前LDL-C水平超过500mg/dL(12.92mmol/L)，出现皮肤和肌腱黄色瘤、角膜弓和早发冠状动脉疾病。未经治疗的患者年龄通常不会超过20至30岁。除了LDL受体的突变外，至少三种其他基因突变可引起血浆LDL-C水平显着升高和心血管后果。载脂蛋白B的第一次突变可以降低或消除其识别和结合LDL受体的能力，这种病状被称为“家族性缺陷载脂蛋白B”。其次，导致PCSK9水平显着升高的病状可导致LDL受体的快速降解，并导致LDL-C水平升高。第三，LDL-受体衔接蛋白1(LDL-RAP1)的突变也阻碍LDL-C的清除并导致血浆LDL-C升高。LDL-受体突变已在全世界地理上分离的地区的创始者群体中发展。通常，在这些地理位置内，相同的等位基因突变使局部基因库五聚化，并且携带两个基因等位基因之一上的突变的呈递，导致突变的杂合条件。如果所述基因的两个等位基因都受到相同突变的影响，则产生纯合条件。随着时间的推移，随着地理上分离的群体的扩散，遗传多样性允许在同一基因上引入多个突变。对于LDL-受体，基因上不同位置的突变允许LDL受体功能出现各种差异。例如，有创始者群体发展出LDL结合LDL受体能力的突变，使LDL受体内化(内吞作用)，有效地使LDL细胞内降解，并将LDL受体再循环到质膜中以供有效再利用。遗传多样性允许在同一个体中遗传LDL受体的单独突变，导致该病状仍属于临床类别“纯合型家族性高胆固醇血症”，但遗传名称为LDL受体的“复合纯合”。两种LDL受体等位基因都是突变的，但是位于不同的位点。当前的治疗通常包括饮食干预、脂质调节药物和血浆去除术或LDL单采血液成分术的组合。当前FDA批准的HoFH治疗包括降脂疗法(洛美他派(lomitapide)和米泊美生钠(mipomersen))。此外，他汀类药物、PCSK9抑制剂、依泽替米贝(ezetimibe)、胆汁酸螯合剂、LDL-单采血液成分术和肝移植也用于治疗。然而，目前批准的药物在有效性方面存在局限性或具有安全风险。例如，洛美他派和米泊美生钠的每个产品盒标签都包含一个盒子警告：有肝毒性风险。此外，即使利用了疗法组合，绝大多数患者仍未达到被认为最佳的或与停止冠心病进展一致的LDL-C水平。显然需要另外的治疗，其可以提供对当前HoFH治疗的替代方案或组合。
技术实现思路
本文描述的本专利技术提供了对当前的HoFH治疗的替代方案，并且可以进一步与当前治疗组合。本申请公开了治疗患有纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)的患者的方法。本专利技术的一个实施方案是一种治疗患有纯合型家族性高胆固醇血症的患者的方法，所述方法包括给患有纯合型家族性高胆固醇血症的患者施用有效剂量的吉卡宾(gemcabene)，其中所述患者正在接受降脂疗法并且需要进一步降低LDL-C。另一个实施方案是一种用于降低患有纯合型家族性高胆固醇血症的患者的LDL-C的方法，所述方法包括向患有纯合型家族性高胆固醇血症的患者施用有效剂量的吉卡宾，其中所述患者正在接受降脂疗法并且所述患者需要进一步降低LDL-C。附图说明图1A、图1B和图1C提供了程序时间表的表格列表。图1A提供了筛选程序和以300mg吉卡宾治疗患者期间的程序的概要。图1B提供了以600mg吉卡宾治疗患者的程序的概要。图1C提供了以900mg吉卡宾患者治疗期间和随访期间的程序的概述。图2是以300mg和600mg吉卡宾治疗后两名HoFH患者中LDL-C减少百分比的图示。具体实施方式吉卡宾提供了对当前HoFH治疗的替代方案，而没有现有药物治疗所见的安全性问题，例如增加的肝毒性风险、或LDL-单采血液成分术或肝移植的侵袭性。吉卡宾钙是具有2个末端谐二甲基羧酸酯部分的二烷基醚二羧酸的一钙盐，具有以下所示结构：吉卡宾是一种新的脂质调节化合物，具有双重作用机制，包括：(1)阻断肝脏的甘油三酯(TG)产生和胆固醇合成；以及(2)增强极低密度脂蛋白的清除。根据先前的临床研究，已观察到这些机制的综合作用导致血浆极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、TG减少，以及高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)升高。吉卡宾还表现出显着降低C-反应蛋白。如
技术介绍
部分所述，对于与HoFH相关的四种基因中的任何一种，存在两个或更多个单独突变基因的杂合遗传的条件，可导致称为复合杂合的病状并且可导致临床确定的HoFH。例如，对于LDL受体突变是杂合的且对于apoB突变是杂合的受试者在遗传上被分类为复合杂合，但在临床上可作为纯合型家族性高胆固醇血症受试者存在。表1中的实例示出LDL-R基因的位置中两个单独等位基因突变，以及apoB基因中的一个等位基因突变。PCSK9基因或LDLR-RAP1基因的突变也可导致家族性高胆固醇血症的基因遗传。如表1中所用，位置1指等位基因位置1，位置2指等位基因位置2。表1家族性高胆固醇血症的基因遗传和术语的实例由于分析冗长、昂贵且对结果的解释存在争议，因此通常不对四种基因中的每一种进行基因型分析。例如，产生单个氨基酸的DNA中的多态性变化或微小的变化可能使蛋白质功能变化很少或没有变化，但是这种基因变异被认为是群体中主要基因的“突变”或“变体”。对功能活性的宽松解释不允许遗传学分类的精确性。此外，其他遗传因素和环境因素导致表型变异。由于上述原因，在医学实践中，家族性高胆固醇血症、更具体地纯合型家族性高胆固醇血症的分类通常是基于临床解释。通过对受试患者，并且如果可行的话，对父母、兄弟姐妹和其他亲属的LDL受体、载脂蛋白B、PCSK9和LDL-RAP1的两个等位基因执行基因序列分析进行随访，有时有助于形成临床解释。定义“受试者”或“患者”可互换使用。本文使用的术语“治疗(treating)”或该词的其他形式如“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”是指施用化合物以减轻宿主中的疾病或病症和/或减少、抑制或消除与病症相关的特定特征或事件。术语治疗和该词的其他形式包括预防性治疗和治疗性治疗。在本说明书的整个说明书和权利要求中，词语“包括”和该词的其他形式，诸如“含有”和“包含”，意味着包括但不限于，并且不旨在排除例如其他添加剂、组分、整数或步骤。如本文所使用的，单数形本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗患有纯合型家族性高胆固醇血症的患者的方法，所述方法包括向所述患有纯合型家族性高胆固醇血症的患者施用有效剂量的吉卡宾，其中所述患者正在接受降脂疗法并且需要进一步降低LDL‑C。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.26 US 62/300,3931.一种用于治疗患有纯合型家族性高胆固醇血症的患者的方法，所述方法包括向所述患有纯合型家族性高胆固醇血症的患者施用有效剂量的吉卡宾，其中所述患者正在接受降脂疗法并且需要进一步降低LDL-C。2.一种用于降低患有纯合型家族性高胆固醇血症的患者的LDL-C的方法，所述方法包括向所述患有纯合型家族性高胆固醇血症的患者施用有效剂量的吉卡宾，其中所述患者正在接受降脂疗法并且所述患者需要进一步降低LDL-C。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述患者在所述施用吉卡宾之前已经接受所述降脂疗法至少一周。4.如权利要求3所述的方法，其中所述患者在所述施用吉卡宾之前已经接受所述降脂疗法至少两周。5.如权利要求4所述的方法，其中所述患者在所述施用吉卡宾之前已经接受所述降脂疗法至少三周。6.如权利要求5所述的方法，其中所述患者在所述施用吉卡宾之前已经接受所述降脂疗法至少四周。7.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述患者在所述施用吉卡宾之前已经接受稳定剂量的所述降脂疗法至少一周。8.如权利要求7所述的方法，其中所述患者在所述施用吉卡宾之前已经接受稳定剂量的所述降脂疗法至少两周。9.如权利要求8所述的方法，其中所述患者在所述施用吉卡宾之前已经接受稳定剂量的所述降脂疗法至少三周。10.如权利要求9所述的方法，其中所述患者在所述施用吉卡宾之前已经接受稳定剂量的所述降脂疗法至少四周。11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述患有纯合型家族性高胆固醇血症的患者在临床上被确定为患有纯合型家族性高胆固醇血症。12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述患有纯合型家族性高胆固醇血症的患者在遗传上被确认为患有纯合型家族性高胆固醇血症。13.如权利要求11所述的方法，其中所述患者在10岁之前经治疗的LDL-C≥300mg/dL(7.76mmol/L)并且出现皮肤或肌腱黄色瘤，或有证据显示父母双方均患...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·L·比斯盖尔，
申请(专利权)人：燿石治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US