用于治疗特征为心房增大或重构的疾病的NEP抑制剂制造技术

本发明专利技术关于NEP抑制剂前药N‑(3‑羧基‑1‑氧基丙基)‑(4S)‑对苯基苯甲基)‑4‑氨基‑(2R)‑甲基丁酸乙酯或其药学上可接受的盐；或NEP抑制剂N‑(3‑羧基‑1‑氧基丙基)‑(4S)‑对苯基苯甲基)‑4‑氨基‑(2R)‑甲基丁酸或其药学上可接受的盐、前药，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展；一种治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展的方法，其包括向需要该治疗的个体(例如人类个体)施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或NEP抑制剂前药，或其药学上可接受的盐、前药。本发明专利技术进一步关于一种包含NEP抑制剂或NEP抑制剂前药，或其药学上可接受的盐、前药的药物组合物或商业包装物，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。

NEP inhibitors used to treat diseases characterized by atrial enlargement or remodeling.

The present invention relates to a NEP inhibitor prodrug N (3 (carboxyl 8201 820oxypropyl) 820 (4S) 820p phenylmethyl) 8204 amino 820 (2R) 820methmethyl butacid ethesteror its pharmacpharmacacceptabsalt; or a NEP inhibitorN 820 (3 820carbocarboxy 8201 820oxypropyl) 820 (S) 820 (S) 820p P phphenylmethmethyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl butbutesteror its pharmacacceptabsalt; or a NEP inhibitorN 820 (3 820carbocarbocarbocarbocarbocarbocarbocarbocarbocarbo1 8201 820oxygen propyl) 820 (S) 820 (S) 820(2R) methyl butyric acid or its pharmacy An acceptable salt or prodrug used to treat or prevent disease characterized by atrial enlargement and/or remodeling or to delay its progression; a method of treating or preventing disease characterized by atrial enlargement and/or remodeling or delaying its progression, including the use of therapeutic effectiveness or prevention to individuals requiring such treatment (e.g., human individuals). Effective amount of NEP inhibitor or NEP inhibitor prodrug, or its pharmaceutically acceptable salt and prodrug. The present invention further relates to a prodrug containing a NEP inhibitor or a NEP inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt, a pharmaceutical composition or a commercial package thereof, for the treatment and prevention of diseases characterized by atrial enlargement and/or remodeling or for delaying its progression.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗特征为心房增大或重构的疾病的NEP抑制剂
本专利技术关于NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐、前药，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展；一种治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展的方法，其包括施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或NEP抑制剂前药，或其药学上可接受的盐、前药至需要该治疗的个体(例如人类个体)。本专利技术进一步关于一种包括NEP抑制剂或NEP抑制剂前药的药物组合物或商业包装物，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。
技术介绍
在西方国家，心血管(CV)疾病为主要死因。CV疾病的增加不仅已导致死亡率增加，而且导致CV致病率增加。CV致病率的主要形式之一为心力衰竭(HF)。HF为一种特征为高死亡率、频繁住院治疗、不良生活品质和复杂治疗方案的复杂临床症候群。仅在美国，HF感染近5百万人且估计每年有400,000例新诊断病例(美国心脏协会(AmericanHeartAssociation)，2006，心脏病和中风统计(HeartDiseaseandStrokeStatistics),2006年更新，Dallas,Texas)。相比联合的所有癌症形式，HF导致更多的住院治疗且是65岁以上患者住院治疗的首要原因(美国心脏协会,2006,心脏病和中风统计,2006年更新，Dallas,Texas；Adams等人，2006,JCardiacFail,12(1):10-38.)。尽管药理学和装置疗法有进展，住院死亡率过高和再入院依然令人苦恼。相比任何其他医疗护理诊断，需要增加住院治疗导致大量的直接成本，且每年花费更多在HF医疗护理的诊断和治疗上(美国心脏协会,2006,心脏病和中风统计,2006年更新，Dallas,Texas；Adams等人，2006,JCardiacFail,12(1):10-38.)。HF分为射血分数减少的HF(HF-REF)与射血分数正常的HF(HF-PEF)。在过去二十年中，已经充分地研究靶向改善HF-REF的结果的疗法，其利用血管紧缩素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧缩素受体阻断剂(ARB)和β阻断剂，导致致病率改善，大多数表现出因HF-REF再次住院的治疗减少(Cohn等人，1991,NEnglJMed,325:303-310；Pfeffer等人，2003,Lancet,362:759-766；CONSENSUS试验研究组,1987,NEnglJMed,316:1429-1435；SOLVD调查者,1992,NEnglJMed,327:685-691；SOLVD调查者,1991,NEnglJMed,325:293-302；Packer等人，2002,Circulation,106:2194-2199)。然而，虽有可利用的不同疗法，HF死亡已经持续稳步上升。该增加归因于人口老龄化和潜在疾病(例如心肌梗塞)的更好存活而导致HF的更高发病率并容许HF患者生存更长的更多治疗选择的可利用性(美国心脏协会,2006,心脏病和中风统计,2006年更新，Dallas,Texas)。据估计，35％至60％的诊断有HF的患者具有正常或接近正常的左心室射血分数(LVEF)(ACC/AHAGuideline,2005,Circulation,112:1825-1852)。在患有射血分数正常的HF患者(HF-PEF)中，存在心脏松弛性损伤，从而导致不正常的心室充盈(Adams等人，2006,JCardiacFail,12(1):10-38)。这些患者在很多重要方式上区别于患有射血分数减少的HF(HF-REF)的那些患者。HF-PEF患者倾向于老年人和女性，且其病症更可能与高血压而非局部缺血有关。且相比患有射血分数减少的患者，患者患有前期心肌梗塞的比例更低(Bhatia等人，2006,NEnglJMed,355:260-290)。已经在HF-PEF中有密切联系的病理生理机制包括虽有相对正常射血分数的异常舒张功能障碍，和由此产生的增加的心室充盈压、心房增大、增加的血管硬度和异常收缩功能。在大多数患者中存在左心室肥厚或向心性重构和左房增大。此外，左心房大小和左心室质量独立地与增加的致病率和死亡率的风险相关。因此，结构性重构的存在不仅具有诊断重要性，而且提供重要的预后观察(Zile等人，2011,Circulation,124(23):2491-501)。如此，重构的左心房表明增加的心室充盈压，其表征为心力衰竭而且充当房颤的受质。一种可影响或甚至减少心腔重构的治疗预期可以解决潜在的病理生理学并因此预防疾病进展。房颤(AF)为患有心力衰竭(HF)的患者中最常见的心率失常；其患病率随HF的严重性增加，且其出现常与症状恶化和增加的致病率相关。因为在许多与HF-PEF相关的过程中涉及肾素-血管紧缩素-醛固酮系统(RAAS)，故RAAS系统的抑制剂作为用于该类患者的潜在治疗干预尤其受关注。然而，若干最近完成的大型预期性临床试验(PEP-CHF、CHARM-Preserved和I-PRESERVE试验)并未证明阻断RAAS在改善该群体的死亡率和致病率中的重要益处(Cleland等人，2006,EurJHeartFailure,8:105-110；Yussef等人，2003,Lancet,362:777-781；Massie等人，2008,NEnglJMed.,359(23):2456-67)，尽管这些试剂已经在患有减少的EF的患者中表现出有利效果。因此，迄今为止，对于HF-PEF群体不存在经证明的药理疗法。因此，许多关于心力衰竭治疗的指南不能解决该群组患者的问题(美国心脏协会,2006,心脏病和中风统计,2006年更新，Dallas,Texas；ESCGuidelines,2008,EurHeartJ,29:2388-2442)。然而，治疗选择已经集中在治疗并存疾病，例如高血压或糖尿病。直到最近，在2013年，美国心脏协会开始考虑施用血管紧缩素受体阻断剂(ARB)来减少具有HF-PEF的患者的入院率。因此，提供一种新颖的治疗选择并实际为HF患者且具体地说是患有射血分数正常的HF患者(HF-PEF)提供减轻或至少改善，将是极为有利的。
技术实现思路
出人意料地，本专利技术证明在患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)的患者中施用NEP(中性肽链内切酶，3.4.24.11)抑制剂或其药学上可接受的盐或酯、或其前药会减少左心房容积、左心房容积指数(LAVI)和左房径。因此，本专利技术提供一种NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，以用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。也提供一种NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，以用于减少患有特征和/或表现为心房增大和/或重构的疾病的患者的左心房容积、左心房容积指数(LAVI)和/或左房径。特征为心房增大和/或重构的疾病包括但不限于射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.NEP抑制剂前药N‑(3‑羧基‑1‑氧基丙基)‑(4S)‑对苯基苯甲基)‑4‑氨基‑(2R)‑甲基丁酸乙酯或其药学上可接受的盐用于制造治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展的药物的用途，其中所述疾病是射血分数正常的心力衰竭(HF‑PEF)。

【技术特征摘要】
2012.08.24 US 61/692,9111.NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受的盐用于制造治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展的药物的用途，其中所述疾病是射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)。2.如权利要求1的NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受的盐的用途，其中所述治疗、预防或延缓其进展的特征为减少患有特征为心房增大和/或重构的疾病的患者的左心房容积、左心房容积指数和/或左房径。3.如权利要求1或2的NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受盐的用途，其中所述治疗、预防或延缓其进展的特征为改善、稳定患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)的患者的NYHA分类或延缓其恶化。4.如权利要求1-3中任一项的NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受盐的用途，其中所述治疗、预防或延缓其进展的特征为血浆NT-proBNP浓度减少。5.如权利要求4的NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受盐的用途，其中所述治疗、预防或延缓其进展的特征为血浆NT-proBNP浓度持续减少。6.如权利要求1-5中任一项的NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受盐的用途，其中所述NEP抑制剂前药是以约10mg至约1000mg的剂量使用。7.如权利要求1-6中任一项的NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受盐的用途，其中所述NEP抑制剂前药施用至已经利用血管紧缩素...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·舒马赫，T·霍布罗，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH