sGC刺激剂在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗中的应用制造技术

本发明专利技术涉及包含sGC刺激剂或药学上可接受的盐，其单独或与一种或多种另外的治疗剂组合的方法、用途、药物组合物和试剂盒，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】sGC刺激剂在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)治疗中的应用交叉引用相关申请本申请要求2016年2月1日提交的美国临时申请62/289463，和2016年9月23日提交的62/398872的优先权，其全部公开内容通过引用的方式并入本文中。
本公开内容涉及使用可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂和药学上可接受的盐，单独或与一种或多种另外的治疗剂组合，治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。
技术介绍
NASH非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种常见的，经常“无症状的”肝脏疾病。其类似于酒精性肝病，但发生在很少饮酒或不饮酒的人中。三大突出特点表征了NASH并将其与代谢源的其他肝脏疾病区分开来：肝脏异常脂肪堆积或沉积(肝脂肪变性)，肝脏炎症，和肝损伤或肝组织损伤(纤维化)。患有NASH的大多数人感觉良好，而且不知道他们有肝脏问题。然而，NASH可能是严重的，并可能导致肝硬化，这种情况下肝脏会永久性受损并且造成瘢痕，不再能正常工作。肝硬化可以进一步发展成为肝癌。大约10-15％的NASH患者发展为肝硬化及其后遗症，例如肝功能衰竭和肝细胞癌(HCC)。NASH影响了2～5％的美国人。另外10％到20％的美国人在其肝脏中具有脂肪，但没有炎症或肝功能损伤，称为“脂肪肝”(脂肪变性)。虽然肝脏有脂肪是不正常的，但它本身几乎不会造成危害或永久损伤。如果脂肪是根据很少饮酒或不饮酒的人的验血结果或肝脏扫描怀疑，这个问题被称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。如果在这种情况下进行肝活检，它会显示一些人患有NASH，而另一些人患有单纯性脂肪肝(FL)。无论NASH还是NAFLD正变得越来越普遍，可能是由于美国人肥胖数量的增长。在过去的10年中，成人肥胖率翻了一倍，儿童肥胖率变成了三倍。肥胖还会导致糖尿病和高血脂，这可能会使患有NASH的人的健康进一步复杂化。通常首先怀疑已经发现包括在常规血液测试板中的肝功能测试如丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸转氨酶(AST)和甘油三酯(TG)升高的人患有NASH。当进一步的评估显示肝脏疾病没有明显的原因(如药物，病毒性肝炎，或过量使用酒精)，并且当肝脏的X射线或成像研究显示脂肪，怀疑患有NASH。提供NASH诊断并将其从单纯性脂肪肝中区分出来的唯一手段是肝活检。对于肝活检，将针穿过皮肤插入以取出一小片肝脏。当用显微镜检查组织显示脂肪并伴有肝细胞炎症和损害或纤维化，诊断为NASH。如果组织显示脂肪但无炎症和损伤，则诊断为单纯性脂肪肝或NAFLD。从活检了解的一个重要信息是，瘢痕组织(纤维化组织)是否已经在肝脏中发展。目前，还没有验血或扫描可以可靠地提供这些信息。NASH通常是一种具有很少或没有症状的无症状疾病。患者一般在早期阶段感觉良好，一旦该疾病进展或肝硬化发展，仅仅开始有症状，如疲劳、体重减轻、虚弱。NASH的发展可能需要几年，甚至几十年。该过程可以停止，并在某些情况下，在无特殊治疗的情况下逆转。或者，NASH可以慢慢恶化，进一步造成瘢痕(纤维化)出现，并在肝脏中累积。随着纤维化恶化，肝硬化发展；肝脏变得严重瘢痕，硬化，并且无法正常工作。不是每个患有NASH的人都会发展为肝硬化，但一旦存在严重的瘢痕或肝硬化，几乎没有治疗可以停止该进程。患有肝硬化的人会经历水肿，肌肉萎缩，肠道出血和肝功能衰竭。肝移植是肝功能衰竭的晚期肝硬化的唯一疗法，并且患有NASH的人越来越多地进行移植。在美国NASH被列为肝硬化的主要原因之一，仅次于丙型肝炎和酒精性肝病。尽管已经NASH变得越来越普遍，其根本原因尚不清楚。它通常发生在中年和超重或肥胖者中。许多NASH患者有升高的血脂，如胆固醇和甘油三酯，并且许多有糖尿病或早期糖尿病，但并不是每个肥胖的人或每个糖尿病或早期糖尿病患者患有NASH。此外，一些NASH患者并不肥胖，没有糖尿病或早期糖尿病，并且有正常的血液胆固醇和血脂。NASH可在没有任何明显的风险因素的情况下发生，甚至可能发生在儿童中。因此，NASH不是影响肝脏的单纯肥胖。虽然对于肝损伤导致NASH潜在的机制是未知的，几个因素是可能的候选者。这些包括胰岛素抵抗、由脂肪细胞(细胞因子)释放毒性炎症蛋白和氧化应激。目前，不存在用于NASH的特定疗法。给患有这种疾病的人最重要的建议是减轻自己的体重(如果肥胖或超重)，遵循均衡和健康饮食，增加体力活动，避免饮酒，避免不必要的药物和控制他们的血糖，通常通过使用糖尿病药物。在NASH患者中评估的实验方法包括抗氧化剂，如维生素E，硒，和甜菜碱。这些药物通过减少氧化应激发挥作用(在NASH患者的肝脏内似乎氧化应激有所增加)。这些物质是否实际帮助治疗疾病是不知道的，但在未来几年应该可获知临床试验结果。另一种治疗NASH实验方法是使用较新的抗糖尿病药物，甚至在没有糖尿病或早期糖尿病的人中。大多数NASH患者具有胰岛素抵抗，这意味着血液中正常存在的胰岛素在控制血糖和血液中的脂肪酸比非NASH患者效果较差。较新的降糖药物使身体对胰岛素更敏感，可能有助于降低NASH患者肝损伤。这些药物，包括二甲双胍(metformin)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、奥贝胆酸(obeticholicacid)或INT-767(双法尼醇X受体(FXR)和TGR5激动剂)的研究目前正在进行中。NASH和NO/cGMP途径在体内，一氧化氮(NO)从精氨酸和氧通过各种一氧化氮合酶(NOS)的酶和通过顺序还原无机硝酸盐来合成。已经确定NOS的三种不同的亚型：在活化的巨噬细胞中发现的诱导型NOS(iNOS或NOSII)；神经元型NOS(nNOS或NOSI)，参与神经传递和长期增强；和组成型内皮型NOS(eNOS或NOSIII)，其调节平滑肌松弛和血压。可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)为体内NO的主要受体。响应于NO活化，sGC将鸟苷三磷酸(GTP)转换成次级信使环鸟苷酸(cGMP)。增加的cGMP水平反过来调节下游效应因子包括蛋白激酶，如蛋白激酶G(PKG)、磷酸二酯酶(PDE)和离子通道的活性。细胞和动物研究实验证据表明，肝脏中NO/cGMP/PKG途径的失调可能在炎症、脂肪变性和纤维化的发展中扮演至关重要的角色，炎症、脂肪变性和纤维化是NASH的特征(参考，例如：Nitricoxideplaysacrucialroleinthedevelopment/progressionofnonalcoholicsteatohepatitisinthecholine-deficient,L-aminoacid-defineddiet-fedratmodel，FujitaK等，AlcoholClinExpRes.，2010；34Suppl1:S18-24或NitricOxideinliverdiseases，YasukoIwakiri等，TrendsinPharmacol.Sci.，36(8)，524(2015))。靶向NO途径的各个步骤的物质已经被评估，主要是在动物模型中，用于NASH的治疗。例如，使用给药脂肪乳(IL)诱导的NASH大鼠模型评估精氨酸补充(MarwaM.Abu-Serie等，LipidsinHealthandDisease，14(128)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.在有此需要的患者中治疗NASH的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的sGC刺激剂或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.01 US 62/289,463;2016.09.23 US 62/398,8721.在有此需要的患者中治疗NASH的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的sGC刺激剂或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述的sGC刺激剂或药学上可接受的盐是作为单一疗法施用。3.如权利要求1所述的方法，其中所述的sGC刺激剂或药学上可接受的盐与治疗或预防有效量的一种或多种另外的治疗剂联合施用。4.如权利要求3所述的方法，其中所述另外的治疗剂是已知的上调NO途径的化合物的方法。5.如权利要求4所述的方法，其中所述已知的上调NO途径的另外的治疗剂选自精氨酸、一氧化氮、NO供体、sGC刺激剂、sGC活化剂或PDE5抑制剂。6.如权利要求5所述的方法，其中所述另外的治疗剂是NO供体。7.如权利要求6所述的方法，其中，所述NO供体选自硝酸盐、亚硝酸盐、NONOate或亚硝基硫醇。8.如权利要求5所述的方法，其中所述另外的治疗剂是sGC刺激剂并且选自riociguat、neliciguat、vericiguat、BAY-41-2272、BAY41-8543或etriciguat。9.如权利要求8所述的方法，其中所述另外的治疗剂是sGC刺激剂并且选自riociguat或vericiguat。10.如权利要求5所述的方法，其中所述另外的治疗剂是选自ataciguat或cinaciguat的sGC活化剂。11.如权利要求3所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自他汀类药物，PPAR激动剂，FXR激动剂，DPP-IV抑制剂，半胱天冬酶抑制剂，GLP-1激动剂，LOXL2单克隆抗体，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，CCR2/CCR5拮抗剂，脂肪酸/胆汁酸缀合物，半乳糖凝集素-3抑制剂，熊去氧胆酸(UDCA)，DGAT1抑制剂或IMM-124E。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述有此需要的患者是成人。13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述有此需要的患者是儿童。14.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述有此需要的患者是已被诊断患有NASH的人。15.如权利要求1至11中的任一项所述的方法，其中，所述有此需要的患者是显示与NASH相关联的特征性临床表现的人。16.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中在用另一种治疗剂开始治疗之前、同时或之后施用所述sGC刺激剂。17.如权利要求1所述的方法，其中，所述有此需要的患者是临床肥胖。18.如权利要求1所述的方法，其中，所述有此需要的患者已被诊断为糖尿病或糖尿病前期。19.如权利要求1所述的方法，其中，所述有此需要的患者已被诊断为代谢综合征。20.如权利要求1所述的方法，其中，所述有此需要的患者是正常体重之一。21.如权利要求1所述的方法，其中，所述有此需要的患者在临床上是超重。22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，sGC刺激剂或药学上可接受的盐单独地或与另一种治疗剂组合的给药，导致在肝脏中积累的脂肪变性或异常脂肪的水平可观察的或可测量的减少。23.如权利要求22所述的方法，其中，在肝脏中积累的脂肪变性或异常脂肪的水平的可测量的减少是通过组织活检来确定的。24.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，sGC刺激剂或药学上可接受的盐单独地或与另一种治疗剂组合的给药，导致肝脏炎症或肝炎的程度可观察的或可测量的减少。25.如权利要求24所述的方法，其中，肝脏炎症或肝炎的程度的可测量的减少是通过组织活检或磁共振弹性测定的。26.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，sGC刺激剂或药学上可接受的盐单独地或与另一种治疗剂组合的给药，导致肝脏的纤维化、肝硬化或硬化的程度可观察的或可测量的减少。27.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，sGC刺激剂或药学上可接受的盐单独地或与另一种治疗剂组合的给药，导致肝脏的硬化、炎症和纤维化的水平可观察的或可测量的减少。28.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，sGC刺激剂或药学上可接受的盐单独地或与另一种治疗剂组合的给药，导致疲劳可观察的或可测量的降低。29.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，sGC刺激剂或药学上可接受的盐单独地或与另一种治疗剂组合的给药，导致虚弱可观察的或可测量的降低。30.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，sGC刺激剂或药学上可接受的盐单独地或与另一种治疗剂组合的给药，导致肝酶水平升高可观察的或可测量的降低。31.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，sGC刺激剂或药学上可接受的盐单独地或与另一种治疗剂组合的给药，导致炎性细胞因子水平的升高可观察的或可测量的降低。32.如权利要求1至21中的任一项所述的方法，其中，sGC刺激剂或药学上可接受的盐单独地或与另一种治疗剂组合的给药，导致体重减轻可观察的或可测量的抑制。33.如权利要求1所述的方法，其中，sGC刺激剂或药学上可接受的盐或包含sGC刺激剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，单独地或与另一种治疗剂组合的向有此需要的患者给药，目的是或导致在NASH的全部或部分逆转，通过一个或多个临床表现部分或全部正常化确定。34.如权利要求1所述的方法，其中，sGC刺激剂或药学上可接受的盐单独地或与另一种治疗剂组合的向有此需要的患者给药，目的是或导致减缓或阻止NASH进展为肝硬化。35.如权利要求1所述的方法，其中，sGC刺激剂或药学上可接受的盐单独地或与另一种治疗剂组合的向有此需要的患者给药，目的是或导致提高诊断为NASH的患者的存活时间。36.如权利要求1所述的方法，其中，sGC刺激剂或药学上可接受的盐单独地或与另一种治疗剂组合的向有此需要的患者给药，目的是或导致减少或完全消除患者进行肝移植的需要。37.如权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述sGC刺激剂是式IA的一种，或其药学上可接受的盐，其中：X选自N，CH，C(C1-4烷基)，C(C1-4卤代烷基)，CC1和CF；环B为苯基或含有1或2个环氮原子的6元杂芳基环，或环B是噻吩；n为0或选自1到3的整数；每个JB独立地选自卤素，-CN，C1-6脂肪族，-ORB或C3-8脂环族环；其中，每个所述C1-6脂肪族和每个所述C3-8环脂族基团任选被至多3个卤素实例取代；每个RB独立地选自氢，C1-6脂肪族或C3-8脂环族环；其中，每个为C1-6脂肪族的RB和每个为C3-8环脂族基团的RB任选地被至多3个卤素实例取代；JA选自氢，卤素，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或–NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢，C1-6烷基或3-6元环烷基环；JD为氢或选自卤素，-CN，-CF，甲氧基，三氟甲氧基，硝基，氨基或甲基；R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成4至8元杂环或5或6元杂芳基环；其中，所述4至8元杂环或所述5或6元杂芳基环任选地包含除了与R1和R2所连接的氮原子，还含有至多3个独立地选自N、O或S的环杂原子，且任选被至多5个R5实例取代；或者可替代地，R1和R2各自独立地选自氢，C1-6烷基，C3-8环烷基环，4至8元杂环，5或6元杂芳基或C1-6烷基-RY；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5或6元杂芳基环含有至多3个独立地选自N、O和S的环杂原子；且其中每个所述C1-6烷基，每个所述C3-8环烷基环，每个所述4至8元杂环基，每个所述5或6元杂芳基，以及每个所述C1-6烷基-RY的每个所述C1-6烷基部分任选和独立地被至多5个R5a实例取代；条件是R1和R2不同时为氢；且当X为CH，C(C1-4烷基)，C(C1-4卤代烷基)，CCl或CF中的一个时，R1和R2不是吡啶或嘧啶；或者可替代地，JD和R1和R2中的一个可形成5-6元杂环，该杂环含有选自O、N和S的至多2个杂原子，并且任选地被氧代或-(Y)-R9的至多3个实例取代；其中Y不存在或是任选被至多6个氟原子取代的C1-6烷基链形式的键；每个R9独立地选自氢，氟，-CN，-OR10，-SR10，-COR10，-OC(O)R10，-C(O)OR10，-C(O)N(R10)2，-C(O)N(R10)SO2R10，-N(R10)C(O)R10，-N(R10)C(O)OR10，-N(R10)C(O)N(R10)2，-N(R10)2，-SO2R10，-SO2N(R10)2，-SO2N(R10)COOR10，-SO2N(R10)C(O)R10，-N(R10)SO2R10，-(C＝O)NHOR10，C3-6环烷基环，4-8元杂环或5-6元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环，和每个所述5至6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子；且其中每个所述C3-6环烷基环，每个所述4至8元杂环，和每个所述5至6元杂芳族环任选地被至多3个R11实例取代；每个R11独立地选自卤素，C1-6烷基，-CN，-OR12，-SR12，-COR12，-OC(O)R12，-C(O)OR12，-C(O)N(R12)2，-C(O)N(R12)SO2R12，-N(R12)C(O)R12，-N(R12)C(O)OR12，-N(R12)C(O)N(R12)2，-N(R12)2，-SO2R12，-SO2N(R12)2，-SO2N(R12)COOR12，-SO2N(R12)C(O)R12，-N(R12)SO2R12和N＝OR12；其中，每个所述C1-6烷基任选和独立地被氟，-OH，-O(C1-4烷基)，苯基或-O(C1-4氟代烷基)中的至多3个实例取代；其中每个R10独立地选自氢，C1-6烷基，苯基，苄基，C3-8环烷基环，4至7元杂环或5元或6元杂芳环，其中每个5或6元杂芳环，和每个所述4至7元杂环含有独立地选自N，O和S的至多4个环杂原子；并且其中，每个所述C1-6烷基，每个所述苯基，每个所述苄基，每个所述C3-8环烷基，每个所述4至7元杂环，并且每个5或6元杂芳基环任选和独立地被卤素，C1-4烷基，C(C1-4氟代烷基)，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4氟代烷基)或氧代中的至多3个实例取代；和其中每个R12独立地选自氢，C1-6烷基，苯基，苄基，C3-8环烷基环，4至7元杂环或5元或6元杂芳环，其中每个5或6元杂芳环，和每个所述4至7元杂环含有至多4个独立地选自N、O和S的环杂原子；并且其中，每个所述C1-6烷基，每个所述苯基，每个所述苄基，每个所述C3-8环烷基，每个所述4至7元杂环，和每个5或6元杂芳基环任选和独立地被卤素，C1-4烷基，C(C1-4氟代烷基)，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4氟代烷基)或氧代中的至多3个实例取代；RY选自C3-8环烷基环，4至8元杂环基，苯基或5至6元杂芳环；其中每个所述4至8元杂环，和每个所述5至6元杂芳环含有独立地选自N，O或S的至多4个环杂原子；且其中每个所述C3-8环烷基环，每个所述4至8元杂环，每个所述苯基，和每个所述5至6元杂芳族环任选地被至多5个R5C实例取代；每个R5C独立地被选自卤素，-CN，C1-6烷基，-OR6b，-SR6b，-COR6b，-OC(O)R6b，-C(O)OR6b，-C(O)N(R6b)2，-C(O)N(R6b)SO2R6b，-N(R6b)C(O)R6b，-N(R6b)C(O)OR6b，-N(R6b)C(O)N(R6b)2，-N(R6b)2，-SO2R6b，-SO2N(R6b)2，-SO2N(R6b)COOR6b，-SO2N(R6b)C(O)R6b，-N(R6b)SO2R6b，-(C＝O)NHOR6b，C3-8环烷基环，4至7元杂环，5或6元杂芳基环，苯基，苄基，氧代基，或二环基团；其中每个所述的5或6元杂芳环，和每个所述4至7元杂环含有至多4个独立地选自N、O和S的环杂原子；且其中每一个所述C1-6烷基，每个所述C3-8环烷基环，每个所述4至7元杂环，每个所述5或6元杂芳环，每个所述苄基和每个所述苯基基团任选和独立地被卤素，C1-4烷基，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4卤代烷基)或氧代中的至多3个实例取代；其中，所述双环基团包含稠合或桥接关系的第一环和第二环，所述第一环是4至7元杂环，5或6元杂芳基环，苯基或苄基，并且所述第二环为苯环或含有选自N，O或S的至多3个环杂原子的5或6元杂芳基环；并且其中所述双环基团任选和独立地被卤素，C1-4烷基，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4卤代烷基)或氧代中的至多6个实例取代；每个R6b独立地选自氢，C1-6烷基，苯基，苄基，C3-8环烷基环，4至7元杂环或5元或6元杂芳环，其中每个5或6元杂芳环，和每个所述4至7元杂环含有至多4个独立地选自N、O和S的环杂原子；且其中每个所述C1-6烷基，每个所述苯基，每个所述苄基，每个所述C3-8环烷基，每个所述4至7元杂环，和每个5或6元杂芳环任选地和独立地被卤素，C1-4烷基，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4卤代烷基)或氧代中的至多3个实例取代；或者连接到RY的相同或不同的环原子的两个R5C实例，连同所述环原子一起，形成C3-8环烷基环，4至6-元杂环，苯基或5或6元杂芳环，从而产生双环体系，其中两个环为螺合、稠合或桥连关系，其中，所述4至6元杂环或所述5或6元杂芳基环含有至多三个独立地选自N、O或S的杂原子；且其中所述C3-8环烷基环，4至6元杂环，苯基或5或6元杂芳环任选和独立地被C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氧代，-C(O)O(C1-4烷基)，-C(O)OH，-NR”(CO)CO(C1-4烷基)，-OH，或卤素中的至多3个实例取代；其中R”是氢或C1-2烷基；每个R5a各自独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，-OR6a，-SR6a，-COR6a，-OC(O)R6a，-C(O)OR6a，-C(O)N(R6a)2，-C(O)N(R6a)SO2R6a，-N(R6a)C(O)R6a，-N(R6a)C(O)OR6a，-N(R6a)C(O)N(R6a)2，-N(R6a)2，-SO2R6a，-SO2N(R6a)2，-SO2N(R6a)COOR6a，-SO2N(R6a)C(O)R6a，-N(R6a)SO2R6a，-(C＝O)NHOR6a，C3-8环烷基环，4至7元杂环，5或6元杂芳基环，苯基，苄基，氧代基或双环基团；其中每个5或6元杂芳环，和每个所述4至7元杂环含有至多4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中每个所述C1-6烷基，C3-8环烷基环，4至7元杂环，5或6元杂芳环，苄基或苯基任选地和独立地被卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2...

【专利技术属性】
技术研发人员：GY·J·林，M·G·柯里，J·E·史派克，P·A·伦豪，葛培，J·L·马斯费雷尔，
申请(专利权)人：铁木医药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US