本发明专利技术涉及口服给药的GHB或其一种治疗上可接受的盐的速释的单位剂量。这种单位剂量含有0.37至1.75g GHB，且更特别是羟丁酸钠；当为颗粒形式时，所述颗粒具有下列组成(相对于颗粒总重量的重量％)：活性成分(羟丁酸钠)：50至60％；泡腾剂：5至15％；稀释剂：2至18％；粘合剂：3至10％；基质(颗粒的固体核心)：15至25％；涂层剂/调味剂/甜味剂/润滑剂：3至6％。对具有轻度或中度酒精依赖或者具有重度或非常重度酒精依赖，且有或无肝病的患者维持酒精戒断的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GHB或其一种治疗上可接受的盐的立即释放的口服给药的单位剂量及其维持酒精戒断的用途
本专利技术涉及立即释放，通过口服途径给药的GHB或者其一种治疗上可接受的盐的单位剂量，以及其用于维持酒精戒断的用途。
技术介绍
羟丁酸钠是最广泛使用的羟基丁酸(GHB)盐，用于治疗以下疾病的治疗目的：-酒精依赖：酒精戒断综合征的治疗和酒精依赖患者酒精戒断的维持；-患有猝倒症的患者的发作性睡病，-麻醉。其被列入1971年治疗精神药物公约。用于治疗用途，重要的是应充分确定羟丁酸钠的最佳剂量以提高益处-风险比并避免任何剂量过量或剂量不足的风险。酒精依赖的治疗分两个阶段进行。在第一阶段期间，患者在严重戒断综合征的情况下戒断并可选地进行治疗。酒精戒断综合征通常用于描述出现在逐渐或突然停止酒精摄入的酒精依赖患者上的症状群。这些症状转化为精神、行为和身体的副作用。在大多数情况下，该综合征自发地或在2至5天的治疗下消退，但死亡率不为零(Sociétéd’Alcoologie,2006)。其用抗惊厥药、抗精神病药或用羟丁酸钠治疗。戒断后，需要维持戒酒阶段以改善患者的健康状况并避免与酗酒有关的病症的发作。戒酒似乎是制止或减少酗酒心里紊乱的唯一有效方法。其也是减少对身体健康影响的唯一方法，因为许多出版物已经表明酒精相关的发病率和死亡率发生的风险是根据每天酒精消耗量的水平。维持戒酒的治疗由持续数月的心理社会学随访和药物治疗组成。在意大利和奥地利，已经在戒酒的治疗和戒酒维持中指明并使用羟丁酸钠分别多于20年和15年。其在这些适应症中的功效及其安全使用已经在许多已发表的临床试验中进行了研究，并且已经对数十万患者进行了治疗。GiovanniAddolorato、LorenzoLeggio、AnnaFerrulli、FabioCaputo和AntonioGasbarrini署名的一篇文章(ExpertOpiniononInvestigationalDrugs.2009；18(5):675-686)证实了GHB在治疗酒精依赖患者中的优势。在这篇文章中，有效剂量根据适应症，即戒酒或维持戒酒，在每天50至100mg/kg(分为三次给药)变化。专利申请WO2011/119839描述了控制释放药物组合物，并不是立即释放，而后一种类型的释放在酒精戒断的治疗中是必需的。此外，该申请涉及GHB用于发作性睡病和纤维肌痛治疗的用途，其远离用于维持酒精戒断的治疗。专利申请WO2011/139271描述了立即释放药物组合物，但其涉及发作性睡病的治疗。美国专利申请US2010/112056也描述了立即释放药物组合物，但其涉及发作性睡病、纤维肌痛和睡眠障碍的治疗。专利申请WO2006/053186描述了旨在治疗异常运动的药物组合物。根据K.Skala等人的较近期研究(ExpertOpin.Pharmacoter.2013；15(2))，在维持戒酒方面的推荐剂量为50mg/kg，分为每天三次给药。在所有临床试验的基础上，奥地利和意大利卫生当局批准了用以维持戒酒的羟丁酸钠处方，剂量为50mg/kg/d，分为三次给药，其可增加至100mg/kg/d。关于发作性睡病，使用羟丁酸钠作为活性成分并以名称销售的药物，推荐剂量为每天4.5至9克，每晚分两剂服用。此外，各种专利描述了GHB用于治疗发作性睡病的用途，例如，JAZZPharmaceuticalsInc.的国际申请WO2010/053691或专利申请US2014/0348917。类似地，专利US8591922(JazzPharmaceuticals)描述了GHB在各种睡眠障碍(特别是呼吸暂停、发作性睡病、猝倒、失眠、睡眠麻痹)治疗中的用途。应注意，欧洲专利EP1017381(OrphanMedicalInc.)涉及丁酸盐的衍生物，包括羟丁酸钠，用于纤维肌痛和慢性疲劳综合症的治疗。然而，由于羟丁酸钠在纤维肌痛和慢性疲劳综合征的治疗中没有表现出积极的益处-风险比，因而没有用于这些病症的迹象，并因此理论上不用于此目的。无论选择何种适应症，已知对于患有中度或重度肝病的患者，相较于未患肝病的患者，对于相同给药剂量的GHB或其一种盐的主要药代动力学参数可达到超过120％的因子的增加(Ferrara等，1996)。结果，与未患肝病的患者的推荐剂量相比，对于这些患者，GHB或其盐的剂量需分为其剂量的一半给药。根据剂量和因此所考虑的适应症，GHB由于不同剂量的活性成分而不会作用于中枢神经系统的相同受体；这总是根据治疗酒精依赖的患者体重而计算。GHB似乎首先作用于GABA-B受体(γ-氨基丁酸)，但其直接或间接调节其他神经递质的活性，特别是多巴胺能的、含血清素的、阿片类、胆碱能的、去甲肾上腺素能的、谷氨酸能的系统(Pardietal.,2006)。下表总结了根据适应症的这些不同参数。从该表中可以看出，GHB的作用范围根据使用的剂量从简单的刺激作用到镇静和麻醉。
技术实现思路
在本专利技术中，发现GHB用于治疗酒精相关失调症的应用。更具体地，根据本专利技术的GHB涉及维持酒精戒断的应用。对于该适应症，现有技术总是给出以mg/kg表示的GHB剂量，即与患者体重有关。这些剂量意味着最佳剂量是患者的体重的函数。此外，科学文献没有提供任何理由来证明剂量与患者体重相关，意味着剂量的精确选择基本上是经验性的，其不一定符合患者的需要。与这种做法相反，申请人以完全令人惊讶的方式发现有效剂量与患者体重之间没有相关性，并且不再通过依靠患者体重而是通过与患者体重无关的每天酒精消耗量来更好地控制酒精戒断问题。在最近的包括496名患者的IIb/III期临床试验中，将4剂羟丁酸钠与安慰剂进行比较，依照有效性、安全性和耐受性以验证现有剂量(50mg/kg/d可能增加至100mg/kg/d)是否最佳。检查了以下剂量：·每天三次0.75克羟丁酸钠-即每天2.25克(99例患者)·每天三次1.25克羟丁酸钠-即每天3.75克(99名患者)·每天三次1.75克羟丁酸钠-即每天5.25克(99名患者)·每天三次2.25克羟丁酸钠-即每天6.75克(100名患者)·安慰剂组(99例患者)包装在小袋中的单位剂量通过口服途径以固体形式给药，更特别是以颗粒形式给药。具体实施方式通过戒酒天数(PDA)、减少每天酒精摄入量(TAC)和重度饮酒天数(HDD)来测量功效。试图分析治疗效果与mg/kg/d计的剂量之间的相关性。在这方面，使用下式转化为mg/kg/d：以g计羟丁酸钠的单位剂量×3/患者体重。用羟丁酸钠治疗的整个人群(397名患者)的结果在图1中给出，示出了功效与以mg/kg计的剂量关系。在该图所示的结果的基础上，戒酒天数的百分比表示的治疗功效与和剂量/体重比之间没有关系。相关系数R2接近0(非常精确地为0.0014)，表明功效与剂量/体重比之间没有相关性；关于直线的斜率，其可以认为是零(其为非显著负的)。对大量患者的观察结果与现有技术的情况相反。在本说明书的其余部分中，参考了两类酗酒的患者：-轻度至中度酒精依赖的患者；-重度至非常重度的酒精依赖患者。这些类别根据这些不同患者的每天酒精摄入量，如下表所示：根据世界卫生组织在其文件《WHO/MSD/MSB/00.4》中定义，这些值对应于与每天酒精摄入量相关本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于酗酒患者维持酒精戒断的GHB或其一种治疗上可接受的盐，特别是羟丁酸钠的单位剂量，其特征在于，活性成分的体外释放在15分钟后高于85％，并且优选在15分钟后高于90％，所述单位剂量在0.37至1.75g之间。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.01 FR 16/005541.用于酗酒患者维持酒精戒断的GHB或其一种治疗上可接受的盐，特别是羟丁酸钠的单位剂量，其特征在于，活性成分的体外释放在15分钟后高于85％，并且优选在15分钟后高于90％，所述单位剂量在0.37至1.75g之间。2.根据权利要求1所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量在0.62至0.87g之间。3.根据权利要求1所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量在0.75至1.25g之间。4.根据权利要求2或3之一所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量为0.75g。5.根据权利要求1所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量在0.37至0.62g之间。6.根据权利要求5所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量为0.37g。7.根据权利要求1所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量在1.25至1.75g之间。8.根据权利要求7的所述单位剂量，其特征在于，所述单位剂量为1.50g。9.根据权利要求1至8任一项所述的单位剂量，其特征在于，所述单位剂量为固体、半固体、半液体或液体口服形式，这些不同的形式具有相同的药代动力学特征。10.根据权利要求9所述的单位剂量，其特征在于，所述口服形式具有低于40分钟，且优选低于30分钟的TMax。11.根据权利要求9或10之一所述的单位剂量，其特征在于，所述固体口服形式由颗粒组成。12.根据权利要求11所述的单位剂量，其特征在于，所述颗粒包装在小袋中，特别地在棒中。13.根据权利要求11或12所述的GHB或其一种治疗上可接受的盐的单位剂量，其特征在于，所述颗粒具有如下组成(相对于所述颗粒的重量给出)：活性成分：50...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱利安·圭劳德，
申请(专利权)人：DA制药，
类型：发明
国别省市：法国,FR
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