制备活性组分颗粒的新方法及所获得的颗粒技术

本发明专利技术涉及一种制备含至少两种活性成分的颗粒的方法，该方法包括通过施粉向固体颗粒介质施加所述活性成分的步骤，所述活性成分为非植物提取物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备活性组分颗粒的新方法以及所获得的颗粒。
技术介绍
众多活性组分的药代动力学特性在例如半衰期短和/或血药浓度峰值高和/或消除迅速和/或生物利用度低的情况下涉及功效降低。这样的药代动力学特性涉及每天大剂量给药和/或整天反复地伴随给药，此外还因为血药浓度变化大而功效有限，并由于这些变化而具有不耐性风险。另外，这对治疗方案的遵守不利。因此，目前需要开发通过使得若干活性组分能够被组合在同一单元内而改善药代动力学特性并减少给药次数的医用剂型。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种制备使得能够避免上述缺点的新型医用剂型的方法。因此，本专利技术的一个目的是提供一种使得能够通过增长活性组分的表观半衰期和提高活性组分的生物利用度而减少日剂量和日给药次数的新型医用剂型。因此，本专利技术的一个目的是提供一种使得能够通过降低所用血药浓度而减少或抑制副作用的新型医用剂型。因此，本专利技术的一个目的是提供一种使得能够通过减少日给药次数而改善病人的舒适度和对治疗的监视的新型医用剂型。因此，本专利技术的一个目的是提供一种使得能够通过稳定的医用剂型而改善产品的安全性的新型医用剂型。本专利技术涉及一种制备含至少两种活性组分的颗粒的方法，该方法包括通过施粉于固体颗粒载体而施加所述活性组分的步骤，其特征在于所述活性组分为非植物提取物。表述“颗粒”表示由干固体粒子组成的制剂，其中各粒子形成粉粒团聚体，该粉粒团聚体具有足够的坚固性而可允许各种操作。通常，所述颗粒呈具有基本均勻的尺寸和不规则角形形状的小粒子的形式。根据本专利技术的颗粒的特征为具有非常规则、准球形并相当光滑的形状。从物理角度来说，所述颗粒为各种结晶的或无定形的粉粒的团聚体。本专利技术的颗粒预期用于口服，更特别地，预期用于按原样吞咽。因此，本专利技术的方法包括在作为载体的固体颗粒的存在下混合呈粉状形式的活性组分。因此，所用载体的固体颗粒形成核，活性组分的颗粒沉积于该核上。本专利技术的方法的实施因此使得能够获得具有核_壳结构的颗粒。通过用造粒中常用的不同赋形剂对直接造粒法制备颗粒进行对比试验，现已发现，关于颗粒自身所得结果在外观、脆性和溶解性方面令人满意。但通过这样的方法获得的颗粒具有非常大的比表面积，按常规使用的技术，该非常大的比表面积需要大量的聚合物来涂布。因此，本专利技术的颗粒的特征在于具有较小的比表面积。此外，在外观上，其相当光滑且具有相当规则的形状。在活性组分当中，可特别提及的有抗疟药、抗生素、抗高血压药、抗病毒药(和抗逆转录病毒药)、抗癫痫药、胃肠病学中使用的活性组分、皮肤病学中使用的活性组分、尤其是顺氯氨钼或5-氟脲嘧啶类型的抗癌剂以及降血脂药。根据一个特别有利的实施方案，本专利技术的颗粒的核不由具有糖球的颗粒组成。优选地，本专利技术的颗粒的固体核不为糖球。表述“糖球”表示具有均勻表面态的球形固体载体。在本专利技术的环境中，这些载体不是有利的，因为一方面这些载体会导致溶解问题(溶解太慢)，另一方面，它们由于过度规则而不能获得均勻的(粒化的)最终产品。由于颗粒的大体积，以及出于接受性原因、进而遵守治疗方案的原因，吸收必须快速且容易，因而与液体剂型/安瓿相似。因此，试验了各种类型的载体。所试验的球形载体如蔗糖糖球和淀粉糖球在剂型的最终溶解方面未给出令人满意的结果。此外，它们的球形表面太过规则，这就涂布而言是优势，但在本专利技术的情况下不能使佐剂(调味剂、甜味剂)小颗粒依附，因而最终不利于良好的均勻性。本领域技术人员熟知，由于每一粉末具有其自身的物理化学特性，所以非常难以获得均勻的粉末混合物。此外，最终剂型还涉及自身具有不同颗粒尺寸的各种佐剂的使用。为克服该问题，已发现通过混合所有不同粉末并通过进行破碎操作，将获得均勻得多的具有规定颗粒尺寸的混合物。该混合物然后可在施粉操作过程中以相继的层“依附”在载体粒子的曲折通道中， 从而有助于粒子的圆化。各个相继的破碎和施粉操作对于获得目标颗粒尺寸的分散体是必不可少的，这使得可以同时对上面列出的各种限制作出响应。本专利技术的环境中用到的非糖球的载体具有表面态不是非常均勻但具有曲折通道的优势，在该曲折通道中，各种活性组分以粉末形式固定。这种选择对于使得能够获得均勻的最终产品而不论组成混合物的至少两种粉末具有不同的颗粒尺寸如何是很重要的。优选地，本专利技术的颗粒的固体核由平均直径为300 μ m到650 μ m、优选为400 μ m到 600 μ m的颗粒组成。粒化的甘露醇载体是优选的，特别是400-500等级，因为这样的载体具有足够大的尺寸以使得较小的颗粒(低于100微米)能够固定于其上。因此已证实，通过将各种活性组分与甘露醇混合并通过将该整体破碎，可获得均勻的混合物。因此，最后获得了颗粒尺寸居中于约500微米的均勻颗粒。更特别地，该颗粒具有如下颗粒尺寸分布20%的颗粒的直径低于710 μ m，70% 的颗粒的直径低于500 μ m, 25%的颗粒的直径低于315 μ m。制备本专利技术的颗粒的方法的上述施粉步骤还可包括喷射粘合剂的水溶液、醇溶液或水醇溶液的步骤。这些喷射和施粉步骤优选同时或交替进行。优选地，上述施粉步骤与喷射溶液形式的粘合剂的步骤相伴进行。这些步骤的组合实现活性组分在所述颗粒的核上的良好附着。本专利技术方法的有利实施因此包括通过交替溶液形式的粘合剂的喷射程序，向上述颗粒载体(或颗粒的核)上施加粉末形式的活性组分。作为粘合剂，可提及大多数将实现粘稠溶液的亲水性赋形剂阿拉伯树胶和黄蓍胶，甲基纤维素和羧甲基纤维素，明胶，淀粉，麦芽糊精，PEG 4000和6000的醇溶液，聚维酮的水或醇溶液，还有蔗糖、葡萄糖或山梨糖醇溶液。根据一个特定的实施方案，上述方法在施粉步骤后还包括特别是通过层合在颗粒上沉积膜形式的涂布剂，从而对颗粒涂布的步骤。该涂布步骤因此使得所获得的颗粒能够得到固结并可能确保掩盖活性组分的味道。在涂布的情况下，本专利技术的颗粒的小比表面积因此可减少所用涂布剂的量，并因此减少经涂布的颗粒中活性组分的稀释。本专利技术的方法的一个优选实施方案为在涂布步骤后包括与润滑剂和/或调味剂和/或甜味剂和/或着色剂混合的步骤的方法。如果需要，上述方法还可包括在施粉步骤前在稀释剂的存在下破碎活性组分的步骤。因此，根据一个优选的实施方案，制备本专利技术的颗粒的方法包括如下步骤_与喷射粘合剂的水溶液、醇溶液或水醇溶液的步骤相结合，通过施粉于固体颗粒载体而施加活性组分的步骤，以获得颗粒，所述颗粒包括对应于上述载体的核，该核上沉积有活性组分的微粒；-通过经层合而沉积涂膜，对前一步骤中获得的颗粒涂布的一个或多个步骤，以获得经涂布的颗粒；和-与润滑剂和/或调味剂和/或甜味剂和/或着色剂混合的任选步骤。根据本专利技术的一种特别有利的方法是，在该方法中，固体颗粒载体选自多元醇 (如甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或木糖醇)、乳糖、磷酸二钙、碳酸盐(如碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁或碳酸钠)、葡糖酸盐、硅酸盐、糖结晶、蔗糖和硅石衍生物。优选地，固体颗粒载体不包含纤维素化合物。优选地，固体颗粒载体不为糖球。根据本专利技术的方法的一个特别优选的实施方案，固体颗粒载体由甘露醇组成。如此获得的颗粒由甘露醇颗粒所组成的核组成，其周围沉积有活性组分的颗粒。优选地，在本专利技术方法的实施的环境中，粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、羟丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种制备含至少两种活性组分的颗粒的方法，该方法包括通过施粉于固体微粒载体而施加所述活性组分的步骤，所述活性组分为非植物提取物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗·勒邦，
申请(专利权)人：DA制药，
类型：发明
国别省市：FR