异维甲酸制剂及其用途和方法技术

本发明专利技术提供一种新的异维甲酸制剂，其提供药物异维甲酸的增强的靶向经皮递送系统，具有改善的热力学活性，相对于现有的异维甲酸凝胶产品，不使用或使用低乙醇量，本发明专利技术还提供使用该异维甲酸新制剂来治疗鱼鳞病和其他皮肤病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异维甲酸制剂及其用途和方法相关申请的交叉引用本PCT国际申请要求2015年10月30日递交的美国临时申请62/248,760以及2016年3月1日递交的美国临时申请62/301,759优先权及其权益，两者均通过引用的方式全部并入本文。
本专利技术涉及新的异维甲酸制剂。更加具体地，本专利技术提供一种用于药物异维甲酸的增强靶向经皮递送系统，该系统存在极少的全身性渗透，或不存在全身性渗透，以及改善的热动力学活性，不使用乙醇或使用相对于现有异维甲酸凝胶产品而言少量的乙醇。本专利技术还提供使用该增强靶向经皮递送系统治疗鱼鳞病和其他皮肤疾病的方法。
技术介绍
本专利技术背景的以下讨论仅仅提供用来帮助读者理解本专利技术而不是将现有技术描述为或构成为本专利技术。本PCT国际申请提及很多公开物和公众可得的产品，这些公开物和产品的公开内容通过引用的方式全部并入本文。鱼鳞病是一组混杂有至少28种基本为遗传皮肤病的统称，其特征为干燥、增厚的鳞片状或薄片状皮肤，由角质细胞的过度聚集(不正常角质化)而来。鱼鳞病和相关皮肤类疾病包括发病(先天性或成人发病)、病因(遗传性或获得性)、强度程度(中等到严重)、以及牵涉度(仅限皮肤还是多器官)不同的广谱性疾病。在大部分情况下，皮肤的屏障功能由于异常的表皮成熟/分化过程、角质层的数量和质量、以及角化细胞增殖动力学而变得异常。据美国骨疗皮肤病学会预计，250人中有1个受到寻常型鱼鳞病，较为常见的鱼鳞病类型之一，的困扰。尽管已经知道了多种类型，大多数鱼鳞病的形式被认为是先天性的。这些类型包括，但不限于，寻常型鱼鳞病、X-连锁鱼鳞病、板层状鱼鳞病、先天性鱼鳞癣样红皮病、表皮松解性鱼鳞病、可变性红斑角化症、先天性厚甲症、掌跖角皮病、斑色鱼鳞癣、雷弗素姆氏病、Conradi-Hunermann-Happle综合症、CHILD综合症、纸屑鱼鳞病(ichthyosisenconfettis)、表皮松懈痣(Epidermolyticnevus)、兜甲蛋白角皮病、Voihwinkel病和Sjógren-Larsson综合症。当前的终身治疗由润肤剂和角质溶解剂组成，润肤剂包括大多数对于严重鱼鳞病疗效很差的标准润肤剂，角质溶解剂为例如α羟酸，造成灼烧感，尤其是在孩子身上。然而，对于先天性鱼鳞病，目前没有FDA批准的疗法。异维甲酸是FDA批准用于严重顽固性结节性痤疮的类维生素A。从化学上讲，异维甲酸是13-顺视黄酸，是维生素A的衍生物。异维甲酸最初在1982年研制出来并批准用于痤疮的治疗。目前仍有大量进行之中的研究是关于异维甲酸在治疗骨骼肌和结缔组织炎症、肺气肿、溃疡性疾病、和多种癌症(即，治疗HIV阳性女性的宫颈肿瘤)，以及在吸烟者中预防肺癌、和预防皮肤癌的用途。近来已经完成或正在进行中的研究也有关于异维甲酸(通常联合其他药物)在治疗成神经细胞瘤、复发的前列腺癌、白血病、恶性胶质瘤、头颈癌以及多发性骨髓瘤中的作用。异维甲酸也已证实可用于治疗某些皮肤病证，例如革兰氏阴性毛囊炎、顽固性酒糟鼻、面部脓皮病、泛发性扁平苔藓、牛皮藓、皮肤型红斑狼疮、爆发性痤疮、和鳞状细胞癌。其也可以用于治疗皮肤光老化。此外，异维甲酸已经用于治疗鱼鳞病患者；然而，该用途限制于经由口服给药的全身性递送，对患者存在急性和慢性副作用，包括出生缺陷、早产、升高的胆固醇和甘油三酯量、皮肤干燥或粘性、以及假性脑瘤。参见，例如，ohnJ.DiGiovannaetal.，“SystemicRetinoidsintheManagementofIchthyosesandRelatedSkinTypes，”Dermatol.Ther.，Vol.26(1)：26-38(Jan-Feb.2013)。异维甲酸最初批准的时候为胶囊，目前在美国仅能购买到这种形式。异维甲酸的凝胶剂或霜剂在口服制剂后研制出，目前在美国之外的一些国家可购买到。此外，称为“Isotrexin”且包含异维甲酸和红霉素的制剂，已经在美国之外销售。然而，很多局部制剂包含高浓度作为溶剂和渗透促进剂的乙醇。大量的乙醇，在帮助药物渗透的同时，可能造成严重的皮肤刺激和干燥，从而使得很多现有的异维甲酸制剂不适用于皮肤症状例如鱼鳞病的治疗。因此，需要一种新的能够安全用于经皮给药而没有现有局部制剂的刺激性但保持药物靶向给药的异维甲酸局部递送系统。此外，还需要新的异维甲酸局部递送系统来减少或消除与异维甲酸给药相关联的全身性副作用的风险。
技术实现思路
本专利技术基于对异维甲酸新制剂的惊人发现，其不含乙醇或含有比现有市售异维甲酸产品显著更低的乙醇量，但具有异维甲酸对表皮和真皮的强化靶向局部递送。此外，该异维甲酸新制剂表现出极少或无的全身性渗透。在一个方面，本专利技术包含药物组合物，其包含：异维甲酸；至少一种渗透促进剂；至少一种溶剂；至少一种粘度调节剂；至少一种防腐剂；和水。在另一方面，也可以包含抗氧化剂。在另一个方面，药物组合物选自凝胶剂、软膏剂、乳液剂、乳剂、霜剂、泡沫剂、摩丝剂、液剂、喷雾剂、混悬剂、分散剂、和气雾剂。在另一方面，至少一种渗透促进剂可以选自乙醇、卡必醇(transcutol)、和丙二醇，或其组合，其中渗透促进剂的浓度为0％w/w-12.5％w/w。在另一个方面，抗氧化剂可以是BHT、N-乙酰半胱氨酸(“NAC”)，或其组合。在另一个方面，抗氧化剂可以以0.1％-30％w/w的浓度存在。在另一个方面，粘度调节剂可以包括鲸蜡醇、丙三醇、聚乙二醇(“PEG”)，或其组合。在另一个方面，至少一种防腐剂可以选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、BHT、及其组合。在另一个方面，溶剂可以选自PEG、丙二醇、二乙二醇单乙基醚(TranscutolP)、乙醇、及其组合。渗透促进剂，在一些方面，浓度可以为0％w/w、2％w/w、5％w/w、或10％w/w，或在0％w/w-2％w/w的范围内。在另一个方面，异维甲酸以选自0.025％w/w、0.05％w/w、0.10％w/w、0.15％w/w和0.2％w/w中的浓度存在。关于PEG，PEG可以是领域内已知的多种分子量的任何PEG，例如在PEG200至PEG4000范围内的那些。在另一个方面，PEG可以是PEG(例如，PEG3350；PEG4000)、或PEG的组合(例如，PEG1450&PEG3350)。在另一个方面，至少一种润湿剂，包括但不限于尿素等。在另一个方面，至少一种润湿剂可以以1％-40％w/w的浓度存在。在另一个方面，可以包括抗炎化合物。在另一个方面，抗炎化合物可以是NAC、类固醇、非类固醇化合物、或其组合。在另一个方面，抗炎化合物可以以0.003％-10％w/w的浓度存在。在另一个方面，提供的药物组合物包含异维甲酸、PEG400、水、乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、PEG4000和BHT，其中，乙醇的含量为0％w/w-10％w/w。异维甲酸，在某些方面，可以以0.025％w/w、0.05％w/w、0.10％w/w、0.15％w/w、和0.2％w/w的浓度存在；在优选的方面，可以以0.2％w/w的浓度存在。在另一方面，提供的药物组合物包含约0.05％w/w-约0.5％w/w的异维甲酸、约60％w/w-约65％w/w的PEG400、约6％w/w-约12％w/w的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：异维甲酸；至少一种渗透促进剂；至少一种溶剂；至少一种防腐剂；以及水。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.30 US 62/248,760;2016.03.01 US 62/301,7591.一种药物组合物，其包含：异维甲酸；至少一种渗透促进剂；至少一种溶剂；至少一种防腐剂；以及水。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物配制为凝胶剂、软膏剂、乳液剂、乳剂、霜剂、泡沫剂、摩丝剂、液剂、喷雾剂、混悬剂、分散剂、或气雾剂。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，还包含至少一种抗氧化剂、至少一种润湿剂、和/或至少一种粘度调节剂。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述至少一种渗透促进剂选自乙醇、卡必醇、和丙二醇，且所述渗透促进剂的浓度为0％w/w-12.5％w/w。5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述至少一种防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。6.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述至少一种溶剂选自聚乙二醇和丙二醇。7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种渗透促进剂以0％w/w、5％w/w、10％w/w、或12.5％w/w的浓度存在。8.如权利要求3所述的组合物，其中，所述至少一种粘度调节剂选自鲸蜡醇、丙三醇、和聚乙二醇。9.如权利要求1所述的组合物，其中，异维甲酸以选自0.025％w/w、0.05％w/w、0.1％w/w、0.15％w/w和0.2％w/w的浓度存在。10.一种药物组合物，其包含异维甲酸、PEG400、水、乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、PEG4000和BHT，其中乙醇的浓度为0％w/w-10％w/w。11.如权利要求9所述的药物组合物，其中，异维甲酸以约0.2％w/w的浓度存在。12.一种药物组合物，包含约0.05％w/w-约0.5％w/w的异维甲酸、约60％w/w-约65％w/w的PEG400、约6％w/w-约12％w/w的水、约5％w/w-约10％w/w的乙醇、约0.05％w/w-约0.5％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.01％w/w-约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约15％w/w-约20％w/w的PEG4000、以及约0.05％w/w-约0.2％w/w的BHT。13.一种药物组合物，包含约0.2％w/w的异维甲酸、约63.4％w/w的PEG400、约9％w/w的水、约10％w/w的乙醇、约0.2％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.02％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约17.08％w/w的PEG4000、以及约0.1％w/w的BHT。14.一种药物组合物，包含约0.2％w/w的异维甲酸、约62.4％w/w的PEG400、约10％w/w的水、约5％w/w的乙醇、约5％w/w的卡必醇、约0.2％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.02％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约17.08％w/w的PEG4000、以及约0.1％w/w的BHT。15.一种药物组合物，包含约0.1％w/w的异维甲酸、约62.4％w/w的PEG400、约10％w/w的水、约5％w/w的乙醇、约5％w/w的卡必醇、约0.2％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.02％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约17.08％w/w的PEG4000、以及约0.1％w/w的BHT。16.一种治疗先天性鱼鳞病的方法，包括向有需求的受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含：异维甲酸；至少一种渗透促进剂；至少一种溶剂；至少一种防腐剂；以及水，其中所述至少一种渗透促进剂是乙醇，且乙醇的浓度为0％w/w-12.5％w/w。17.如权利要求16所述的药物组合物，其中，还包含至少一种抗氧化剂、至少一种润湿剂、和/或至少一种粘度调节剂。18.如权利要求16所述的方法，其中，所述施用为经皮施用。19.如权利要求16所述的方法，其中，所述先天性鱼鳞病选自寻常型鱼鳞病、X-连锁鱼鳞病、板层状鱼鳞病、先天性鱼鳞癣样红皮病、表皮松解性鱼鳞病、可变性红斑角化症、先天性厚甲症、掌跖角皮病、斑色鱼鳞癣、雷弗素姆氏病、Conradi-Hunermann-Happle综合症、CHILD综合症、纸屑鱼鳞病、表皮松懈痣、兜甲蛋白角皮病、Voihwinkel病和Sjógren-Larsson综合症。20.如权利要求16所述的方法，其中，所述药物组合物包含约0.05％w/w-约0.5％w/w的异维甲酸、约60％w/w-约65％w/w的PEG400、约6％w/w-约12％w/w的水、约5％w/w-约10％w/w的乙醇、约0.05％w/w-约0.5％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.01％w/w-约0.05％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约15％w/w-约20％w/w的PEG4000、以及约0.05％w/w-约0.2％w/w的BHT。21.如权利要求16所述的方法，其中，所述药物组合物包含约0.2％w/w的异维甲酸、约63.4％w/w的PEG400、约9％w/w的水、约10％w/w的乙醇、约0.2％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.02％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约17.08％w/w的PEG4000、以及约0.1％w/w的BHT。22.如权利要求16所述的方法，其中，所述药物组合物包含约0.2％w/w的异维甲酸、约62.4％w/w的PEG400、约10％w/w的水、约5％w/w的乙醇、约5％w/w的卡必醇、约0.2％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、约0.02％w/w的对羟基苯甲酸丙酯、约17.08％w/w的PEG4000、以及约0.1％w/w的BHT。23.如权利要求16所述的方法，其中，所述药物组合物约0.1％w/w的异维甲酸、约62.4...

【专利技术属性】
技术研发人员：扎克瑞·罗姆，查尔斯罗德尼格林纳威·埃文斯，马克巴里·布朗，弗朗西斯科·卡塞塔，
申请(专利权)人：帕塔古尼亚医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US