在工业规模上纯化α-羟基酸的方法技术

本发明专利技术涉及在工业规模上纯化发酵制备的α－羟基酸的方法，其中将颜色（新制备）不大于１０，０００个ＡＰＨＡ单位的α－羟基酸进行至少两个结晶步骤，结晶步骤在冷却结晶装置、熔化结晶装置、蒸发结晶装置和／或绝热结晶装置中进行。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在工业规模上纯化α-羟基酸、尤其是乳酸或乙醇酸的方法以及通过该方法得到的最大手性纯度的产物及其应用。乳酸通常以稀溶液或浓溶液的形式销售，因为乳酸非常趋于形成分子间的酯(二聚乳酸和多聚乳酸)。另外，乳酸(甚至是非常纯的乳酸)具有很强的吸湿性。根据现有技术，在工业规模上纯化乳酸(外消旋混合物、尤其是乳酸的对映体)是一个复杂、困难的过程。如何以发酵方式生产乳酸或2-羟基丙酸已是公知的。乳酸的发酵生产通常首先包括在其中将含碳水化合物的底物诸如葡萄糖或蔗糖通过适当的微生物转化成乳酸的发酵步骤。生产(S)-乳酸的已知微生物是各种乳酸杆菌属的细菌诸如干酪乳杆菌。另外，选择性地生产(R)-乳酸的微生物也是公知的。然后将水性发酵产物进行加工处理以得到乳酸。常用的工业加工处理途径通常由生物质的分离、随后的酸化、纯化和浓缩组成。在(S)-乳酸的情况下，所得到的乳酸足够纯，可以用于人类消费的食品中。通过该常规方法最终得到的(S)-或(R)-乳酸可以达到98％的对映体纯度甚至更高(即存在由98％或更高的(S)或(R)对映体组成的乳酸)。但是，产物仍含有残余糖类。产物的颜色也是黄色的，一旦受热，其通过杂质分解而变成褐色至黑色。此外，在(S)-乳酸的情况下，在感官性能方面经常有某些缺陷。因此，乳酸对映体在一定程度上适于在食物中的应用，但基本上不适于药物应用以及手性化合物的合成。产物的纯度可以通过酯化及随后的水解来提高，从而适于药物应用。但是，作为该酯化/水解的结果，对映体纯度降低，并且乳酸仍含有少量的用于酯化的醇。纯化乳酸的其它方法的例子包括将乳酸水溶液进行一个或多个萃取、(蒸汽)蒸馏和/或蒸发步骤、电渗析步骤和结晶(例如，参见Ullmans Encyklopdie der Technischen Chemie，Verlag Chemie GmbH，Weinheim，第四版，第17部分，第1-7页(1979)；H.Benninga，“乳酸的制造史”，Kluwer AcademicPublishers，Dordrecht-Boston-London(1990)；C.H.Holten，“乳酸、乳酸及衍生物的性质和化学过程”，Verlag Chemie GmbH，Weinheim(1971)；The Merck Index，Merck & Co.，Inc.，第11版，第842页(1989)；Rmmp Chemie Lexicon，G.Thieme Verlag，Stuttgart和New York，第9版，第4部分，第2792-2893页(1991)和荷兰专利申请1013265和1013682)。在德国专利593,657(1934年2月15日授权)中记载了实验室的实验，其中将含有过量S成分和几乎没有乳酸酐的乳酸水溶液通过薄膜蒸发技术浓缩，如果需要可以在减压下浓缩。然后将浓乳酸溶液快速冷却以形成晶体。将晶体与母液相分离，然后用乙醚洗涤并用乙酸乙酯或氯仿或可比溶剂反复重结晶，直到晶体的快速熔点为53℃。没有报道手性纯度或对映体过量以及颜色。在H.Borsook，H.M.Huffman，Y-P.Liu，J.Biol.Chem.102，449-460(1933)中记载了实验室的实验，其中在大约0.13毫巴和105℃下将含有50％包含过量(S)-乳酸的乳酸、30％乳酸酐和乳酸二聚体和15％水的水性混合物进行分馏。将中间馏分再次蒸馏，然后在冰/盐浴中冷却以形成固态结晶物质。据报道，蒸馏必须以少量形式进行，因为以大量形式进行将因加热时间变长而导致产物的大量损失。然后将该固态晶体物质用等体积等量的二乙醚和二异丙醚重结晶三次，然后分离出晶体并在室温下在真空干燥器中干燥。按照该方法可以得到熔点为52.7-52.8℃的(S)-乳酸，其含有小于0.1％的杂质诸如水、乳酸酐或乳酸二聚体。没有报道手性纯度或对映体过量以及(S)-乳酸的颜色。在L.B.Lockwood，D.E.Yoder，M.Zienty，Ann.N.Y.Acad.Sci.119，854(1965)中还记载了实验室规模的乳酸蒸馏和结晶，所得到的光学纯乳酸的熔点为54℃。没有报道颜色。在1934，Boehringer Ingelheim研究了乳酸的结晶，但是发现该方法因纯化和进一步处理的问题而没有给出良好结果。但是，第二次世界大战以后，才发现Boehringer Ingelheim能够以约12至15吨/月的规模生产用于药物应用的乳酸，收率约为77至86％。在该方法中，将乳酸水溶液通过蒸汽蒸馏在减压下(约13毫巴)进行纯化，接着在-25℃结晶，然后将晶体溶于水并将溶液用亚铁氰化钾(以除去重金属)和活性炭处理。所生产的(S)-乳酸的手性纯度或对映体过量或其它性能诸如颜色以及气味都是未知的(参见H.Benninga，“乳酸的制造史”，Kluwer Academic Publishers，Dordrecht-Boston-London，第347-350页(1990))。结晶状(S)-乳酸可以通过例如Fluka和Sigma销售，其纯度大于99％(参见例如M.L.Buszko，E.R.Andrew，Mol.Phys.76，83-87(1992)和T.S.Ing，A.W.Yu，V.Nagaraja，N.A.Amin，S.Ayache，V.C.Gandhi，J.T.Daugirdas，Int.J.Artif.Organs 17，70-73(1994))。水含量小于1重量％的结晶状S-乳酸公开于EP A 563,455(参见实施例1)。乳酸的晶体结构记载于A.Schouten，J.A.Kanters，J.van Krieken，J.Mol.Struct.323，165-168(1994)中。乳酸还可以以合成的方式得到。这一点是公知的。但是，合成型生产方法的产物是含有等量(S)-乳酸和(R)-乳酸的外消旋混合物。尽管对映体的分开可以通过公知技术诸如非对映异构体分离技术来进行，其中对映体中的一种以盐的形式结晶出来、然后将该盐转化回到对映体乳酸，但是最终得到的对映体产物将不可避免地仍含有大量的另一种对映体。在欧洲专利申请552,255中报道了将工业品质的乙醇酸通过将其溶液放入冷冻器中而进行结晶以生成被滤出的晶体。可以明显地看出该方法不适于在工业规模上进行。该方法也被申请在DE A2,810,975中。在WO 00/56693中记载了在工业规模上纯化乳酸的方法，该方法包括(a)减压蒸馏浓乳酸溶液，该浓乳酸溶液的总酸含量至少为95重量％，单体乳酸含量至少为80重量％，按照浓乳酸溶液计算，乳酸对映体的比率不等于1，和(b)将所蒸馏的乳酸溶液进行结晶以形成纯乳酸，其中纯乳酸的总酸含量至少为99重量％，单体乳酸含量至少为98重量％，手性纯度为99％或更高，按照纯乳酸的总量计算，颜色不大于10个APHA单位并具有可接受的气味。在EP A 733,616中记载了生产乙醇酸晶体的方法，其中将乙醇酸水溶液浓缩，将晶种加入到浓缩的溶液中并将溶液冷却。WO 00/56693的方法的缺点在于特别是该方法的步骤(a)需要大量的能量并且需要复杂的蒸馏设备。本专利技术的目的在于解决该问题并因此涉及在工业规本文档来自技高网...

【技术保护点】
在工业规模上纯化发酵制备的α－羟基酸的方法，其中将颜色（新制备）不大于１０，０００个ＡＰＨＡ单位的α－羟基酸进行至少两个结晶步骤，结晶步骤在冷却结晶装置、熔化结晶装置、蒸发结晶装置和／或绝热结晶装置中进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：扬范克里肯，
申请(专利权)人：普拉克生化公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]