一种帕立骨化醇片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种帕立骨化醇控释片及其制备方法，本发明专利技术的帕立骨化醇控释片由帕立骨化醇片芯和包裹在片芯外面的控释包衣层组成，所述片芯由帕立骨化醇、填充剂和抗氧剂组成，所述控释包衣层由控释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，制备时在帕立骨化醇片芯外裹上控释包衣层即得。本发明专利技术药物解决市面上帕立骨化醇剂型单一、口服制剂稳定性差等问题，并达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，减少副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。

A kind of pelliclated alcohol tablet and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种帕立骨化醇片及其制备方法
本专利技术涉及一种西药制剂技术，尤其涉及一种帕立骨化醇控释片，本专利技术还涉及控释片的制备方法，属医药

技术介绍
继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是由于体内存在刺激甲状旁腺的因素，特别是血钙、镁过低和血磷过高，腺体受刺激后增生、肥大，分泌过多的甲状旁腺激素，代偿性维持血钙、磷正常。本症多见于维生素D缺乏症、严重肾功能不全、骨软化症、妊娠或哺乳妇女。维生素D的生物活性形式骨化三醇在体内钙平衡、激素分泌和细胞增殖分化等一系列生理功能中起到关键作用。补充骨化三醇成为临床治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的一个重要途径。然而在临床应用中，骨化三醇有血钙显著升高的毒副作用。鉴于骨化三醇在临床治疗中的局限，许多副作用低、选择性高的维生素D类似物陆续被开发出来。帕立骨化醇是雅培公司研发的一种维生素D类似物，同骨化三醇一样通过结合维生素D受体（VDR)而发挥相应的生理效应。它能够更快更持久的抑制甲状旁腺激素，对钙、磷及钙磷沉积影响小，因此较少发生持续性高血钙，并且该药在降低主动脉钙化、改善骨质方面的疗效亦优于骨化三醇，能够减少患者病死率、住院频率和住院时间，因而是一种优异治疗骨质疏松药物。1998年，帕立骨化醇的注射制剂（Zemplar)在美国上市，用于预防和治疗SHPT，对接受透析和移植手术前的Ⅲ及Ⅳ期慢性肾脏疾病（CKD）患者的SHPT预防及治疗疗效显著。帕立骨化醇是一种人工合成的具有生物活性的维生素D类似物，对骨化三醇侧链（D2）和A环（19－nor）进行修饰，分子式是C27H44O3，其结构如下：帕立骨化醇不溶于水，溶于有机溶剂，化学性质非常不稳定，对氧气较为敏感。目前市场上帕立骨化醇只有软胶囊和注射液两种剂型，剂型比较单一，患者没有选择余地。而且注射剂给药不方便，使用受限制；软胶囊剂稳定性不好，长期贮存易吸潮影响崩解和含量，进而影响生物利用度及疗效。
技术实现思路
为了克服帕立骨化醇现有剂型单一、稳定性差等问题，研发一种稳定性高、服用方便、制备工艺简单的口服固体制剂，本专利技术通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种帕立骨化醇控释片，该控释胶囊质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：一种帕立骨化醇控释片，由帕立骨化醇片芯和包裹在片芯外面的控释包衣层组成，所述片芯由帕立骨化醇、填充剂和抗氧剂组成，所述控释包衣层由控释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，其特征在于，按重量百分比为：帕立骨化醇0.00002%填充剂55-65%抗氧剂0.02-0.04%控释材料20-30%增塑剂3-10%致孔剂3-10%抗粘剂3-10%。其中，所述填充剂为乳糖；所述抗氧剂为叔丁基对苯二酚；所述控释材料为壳聚糖或乙烯丙烯酸共聚物；所述增塑剂为苯二甲酸二甲酯；所述致孔剂为聚乙二醇或聚维酮；所述抗粘剂为硬脂酸镁。其中，所述控释材料优选为壳聚糖；所述致孔剂优选为聚乙二醇。其中，壳聚糖与聚乙二醇的重量比优选为3-5：1-2；最优选地，壳聚糖与聚乙二醇的重量比为5：1。本专利技术的帕立骨化醇控释片可以按下述方法制备：（1）按处方量称取各原辅料；（2）取帕立骨化醇与填充剂、抗氧剂混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，过20-24目筛制粒，干燥后压片，得帕立骨化醇片芯备用；（3）用80%的乙醇溶解控释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成控释包衣液；（4）将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤（2）制备好的片芯表面，干燥后得到帕立骨化醇控释片；（5）检验，包装、合格入库。本专利技术涉及的帕立骨化醇控释片具有以下有益效果：(1)产品质量稳定性高，提高生物利用度；(2)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本专利技术的保护范围内。实施例1-5帕立骨化醇控释片的制备一种帕立骨化醇控释片的制备方法，包括以下步骤：（1）按处方量称取各原辅料；（2）取帕立骨化醇与填充剂、抗氧剂混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，过20-24目筛制粒，干燥后压片，得帕立骨化醇片芯备用；（3）用80%的乙醇溶解控释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成控释包衣液；（4）将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤（2）制备好的片芯表面，干燥后得到帕立骨化醇控释片；（5）检验，包装、合格入库。按下述表1处方（1000片）中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇控释片。其中，“/”代表未使用。试验例1加速稳定性试验按《中国药典》2015年版四部通则9001《原料药与制剂稳定性指导原则》，进行加速稳定性试验。取实施例1-5所得的帕立骨化醇控释片和对比制剂帕立骨化醇软胶囊（商品名：Zemplar）作为供试品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按帕立骨化醇含量检测方法测定帕立骨化醇制剂含量。帕立骨化醇含量检测方法：谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按帕立骨化醇峰计应不低于5000。测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于帕立骨化醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取帕立骨化醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。帕立骨化醇加速稳定性试验含量测定结果见表2。试验例2长期稳定性试验按《中国药典》2015年版四部通则9001《原料药与制剂稳定性指导原则》，进行长期稳定性试验。取实施例1-5所得的帕立骨化醇控释片和对比制剂帕立骨化醇软胶囊（商品名：Zemplar）作为供试品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末分别取样一次，按帕立骨化醇含量检测方法测定帕立骨化醇制剂含量。帕立骨化醇含量检测方法：谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种帕立骨化醇控释片，由帕立骨化醇片芯和包裹在片芯外面的控释包衣层组成，所述片芯由帕立骨化醇、填充剂和抗氧剂组成，所述控释包衣层由控释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，其特征在于，按重量百分比为：/n帕立骨化醇 0.00002%/n填充剂 55-65%/n抗氧剂 0.02-0.04%/n控释材料 20-30%/n增塑剂 3-10%/n致孔剂 3-10%/n抗粘剂 3-10%。/n

【技术特征摘要】
1.一种帕立骨化醇控释片，由帕立骨化醇片芯和包裹在片芯外面的控释包衣层组成，所述片芯由帕立骨化醇、填充剂和抗氧剂组成，所述控释包衣层由控释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，其特征在于，按重量百分比为：
帕立骨化醇0.00002%
填充剂55-65%
抗氧剂0.02-0.04%
控释材料20-30%
增塑剂3-10%
致孔剂3-10%
抗粘剂3-10%。


2.按照权利要求1所述的帕立骨化醇控释片，其特征在于所述填充剂为乳糖；所述抗氧剂为叔丁基对苯二酚；所述控释材料为壳聚糖或乙烯丙烯酸共聚物；所述增塑剂为苯二甲酸二甲酯；所述致孔剂为聚乙二醇或聚维酮；所述抗粘剂为硬脂酸镁。


3.按照权利要求2所述的帕立骨化醇控...

【专利技术属性】
技术研发人员：臧云龙，陈阳生，王明刚，孙桂玉，刘晓霞，杜昌余，方东兵，朱锐，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37