具有吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制活性的喹啉衍生物制造技术

本申请提供具有吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制活性的喹啉衍生物，具体地，本申请提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其药物组合物，制备方法和在制备免疫调节及预防和/或治疗与IDO表达异常和/或色氨酸代谢异常有关的疾病的药物中的用途。本申请还涉及所述喹啉衍生物与HDAC抑制剂的联合用药及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

Quinoline derivatives with indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitory activity

【技术实现步骤摘要】
具有吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制活性的喹啉衍生物
本申请涉及医药领域，具体涉及具有吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine2,3-dioxygenase，IDO)抑制活性的喹啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其药物组合物，制备方法和在制备免疫调节及预防和/或治疗与IDO表达异常和/或色氨酸代谢异常有关的疾病的药物中的用途。本申请还涉及所述喹啉衍生物与表观遗传调控剂的联合用药及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
色氨酸(Trp)是人体必需的一种氨基酸。从饮食中获得的色氨酸，一部分用来合成蛋白质、烟酸以及神经递质5-羟色胺，其余部分则主要通过犬尿氨酸途径(kynureninepathway)进行代谢(LeklemJ.E.,AmJClinNutr,1971,24(6):659-672)。IDO是参与这种代谢途径的关键酶。IDO是一种细胞内含亚铁血红素的酶，于1967年首次在兔的肠道中被发现(YamaotoS.etal.,JBiolChem,1967,242(22):5260-5266)，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解、沿犬尿酸途径进行分解代谢的限速酶(MacKenzie,C.R.etal.CurrentDrugMetabolism,2007,8:237-244)。IDO在细胞及组织的表达与各种炎性细胞因子有关，尤其是IFN-γ，其他如IFN-α，IFN-β，TNF-α及LPS等在转录水平刺激诱导IDO表达(KingN.J.etal.,TheIntJBiochemCellBiol,200739(12):2167-2172)。此外，其他免疫活性分子如前列腺素、细胞表面蛋白细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)、CD40、Toll样受体等也可调节IDO的表达。有研究报道，IDO有两种，IDO-1和IDO-2，具有免疫抑制功能的主要是IDO-1，而IDO-2在免疫抑制中的作用还不是很清楚。IDO-1参与免疫抑制功能的机制有多个因素，其一是IDO-1高表达造成局部L-色氨酸耗竭，从而被周围的T淋巴细胞通过GCN2等机制感受到，引起CD8+细胞毒性T细胞发生细胞周期停滞或凋亡。其二是IDO-1高表达造成色氨酸代谢产物犬尿氨酸(Kyn)的升高，犬尿氨酸形成后可离开细胞进入细胞外基质，然后进入附近的淋巴细胞通过结合内源性芳香烃受体(AHR)从而对CD8+T细胞和调节性Treg细胞进行调节，如CD8+细胞毒性T细胞的活性被抑制，而调节性Treg细胞诱导增殖并且被激活，从而导致免疫活化功能被抑制(FribergM.etal.,IntJCancer,2002,101(2):151-155)。此外，抗原呈递细胞如巨噬细胞、树突状细胞(DC)上的IDO-1均可通过抑制T细胞增殖来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受(TernessP.etal.,Blood,2005,105(6):2480-2486)。IDO与多种疾病发病机制密切相关，并已被证实是癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等重大疾病的靶标(CN101932325B，CN102579452B)。IDO与神经系统疾病密切相关(RoyE.J.etal.,NeurosciLett,2005,387(2):95-99)。它还涉及与年龄相关的核性白内障的发生(TakikawaO.etal.Exp.EyeRes.2001,72:271-277)。目前已有三个IDO抑制剂处于不同的临床研究阶段，包括：1)Incyte公司的Epacadostat，处于临床II期，用于治疗骨髓增生异常综合症、黑色素瘤和女性生殖系统癌症；2)Newlink公司的Indoximod，处于临床II期，用于治疗乳腺癌、前列腺癌、恶性脑瘤、胰腺癌和黑色素瘤；3)罗氏公司的GDC-0919，处于临床I期，用于治疗晚期实体瘤。IDO抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，然而，迄今未有合适的IDO抑制剂上市，为了达到更好的疾病治疗效果，更好的满足市场需求，开发出新一代的IDO抑制剂具有重大的理论意义和应用价值。表观遗传学是目前遗传学研究的热点，其主要包括DNA甲基化、组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化、磷酸化、泛素化以及参与结合组蛋白修饰位点的转录因子活性等，这些表观遗传学改变在基因转录调节中起着重要作用。组蛋白是人类染色体的基本组成单位，组蛋白的转录后修饰在基因表达中起决定性的作用。组蛋白赖氨酸或精氨酸位点的甲基化，尤其是乙酰化是其中重要的修饰方式。大量研究表明，癌细胞中的组蛋白去乙酰化酶(HistoneDeacetylase，HDAC)过量表达造成的乙酰化失衡导致了肿瘤的发生，而通过抑制HDAC可以很好地抑制肿瘤的生成。然而目前尚未见到任何有关表观遗传调节剂与IDO抑制剂联合用药在治疗肿瘤或与色氨酸代谢相关疾病中的相关研究与报道。专利技术概述在一个方面，本申请提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，A-X-B-Y-M(I)其中，A代表含有1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的9-15元稠合杂芳环；任选地，所述稠合杂芳环被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；X代表共价单键、-C(R1R2)-、-O-、-O-C1-6亚烷基-、-NR1-、-S-、-S(O)-或其中各R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；B代表含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的6-12元多环脂杂环；Y代表其中，D代表共价单键或C1-6亚烷基，任选地，所述C1-6亚烷基被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；E代表共价单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、-NR3-或-C1-6亚烷基-NR3-，其中，所述R3选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；M代表6-10元芳环、3-7元脂肪族碳环、含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元单环或多环芳杂环、含有1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和的单环脂杂环或6-12元多环脂杂环；任选地，所述芳环、碳环、芳杂环、脂杂环被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、卤代C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷氧基和C1-6烷氧基取代的C2-6烯基。在另一个方面，本申请提供一种药物组合物，其含有本申请所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个方面，本申请提供一种联合用药物，其含有第一活性成分和第二活性成分，以及任选地药学上可接受的载体或赋形剂；其中，所述第一活性成分选自本申请所公开的化合物或其药学上可接受的盐，及其它IDO抑制剂；所述第二活性成分选自表观遗传调控剂。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，/nA-X-B-Y-M/n(I)/n其中，/nA代表含有1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的9-15元稠合杂芳环；任选地，所述稠合杂芳环被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C

【技术特征摘要】
20180927 CN 20181112880061.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
A-X-B-Y-M
(I)
其中，
A代表含有1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的9-15元稠合杂芳环；任选地，所述稠合杂芳环被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；
X代表共价单键、-C(R1R2)-、-O-、-O-C1-6亚烷基-、-NR1-、-S-、-S(O)-或其中各R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；
B代表含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的6-12元多环脂杂环；
Y代表其中，D代表共价单键或C1-6亚烷基，任选地，所述C1-6亚烷基被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；E代表共价单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、-NR3-或-C1-6亚烷基-NR3-，其中，所述R3选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；
M代表6-10元芳环、3-7元脂肪族碳环、含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元单环或多环芳杂环、含有1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和的单环脂杂环或6-12元多环脂杂环；任选地，所述芳环、碳环、芳杂环、脂杂环被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、卤代C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷氧基和C1-6烷氧基取代的C2-6烯基。


2.权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中，A代表含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的9-10元稠合杂芳环；任选地，所述稠合杂芳环被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和羟基取代的C1-4烷基；
优选地，A代表含有1-2个氮原子的9-10元稠合杂芳环；任选地，所述稠合杂芳环被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基和羟基取代的C1-2烷基；
优选地，A选自任选地被一个或多个卤素取代的下列基团：苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和萘啶基；
优选地，A为6-氟喹啉基。


3.权利要求1或2的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中，X代表共价单键、-C(R1R2)-、-O-、-O-C1-4亚烷基-、-NR1-、-S-、-S(O)-或其中各R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和羟基取代的C1-4烷基；
优选地，X代表共价单键、-O-、-O-C1-2亚烷基-或-NR1-；其中各R1和R2各自独立地选自氢和C1-2烷基；
优选地，X代表共价单键、-O-、-OCH2-、-NH-或-N(CH3)-；
优选地，X代表-O-、-NH-或-N(CH3)-；
优选地，X代表-O-或-NH-；
优选地，X代表-O-。


4.权利要求1-3任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中，B代表含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的6-9元多环脂杂环；优选地，所述杂原子中至少一个为氮；
优选地，B代表含有1-3个氮、氧和硫的杂原子的6-9元双环脂杂环；优选地，所述杂原子中至少一个为氮；
优选地，B代表含有1-3个氮原子的6-9元螺杂环或6-9元并杂环；
优选地，B通过其环上的氮原子与Y相连；
优选地，B选自


5.权利要求1-4任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中，Y代表其中，D代表共价单键或C1-4亚烷基，任选地，所述C1-4亚烷基被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和羟基取代的C1-4烷基；E代表共价单键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、-NR3-或-C1-4亚烷基-NR3-，其中，所述R3选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和羟基取代的C1-4烷基；
优选地，Y代表其中，D代表共价单键或C1-2亚烷基，任选地，所述C1-2亚烷基被一个或多个羟基取代的C1-2烷基；E代表共价单键、亚乙烯基、-NH-或-C1-2亚烷基-NH-；
优选地，Y代表-C(O)-、


6.权利要求1-5任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中，M代表6-10元芳环、3-7元脂肪族碳环、含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环芳杂环或8-10元双环芳杂环、含有1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元单环脂杂环或7-10元双环脂杂环；任选地，所述芳环、碳环、芳杂环、脂杂环被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、卤代C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷氧基和C1-4烷氧基取代的C2-4烯基；
优选地，M代表苯环、3-7元脂肪族碳环、含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环芳杂环或8-10元双环芳杂环、含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元单环脂杂环；任选地，所述苯环、碳环、5-6元单环芳杂环、8-10元双环芳杂环、3-6元单环脂杂环被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-2烷基、乙烯基、C1-2烷氧基、C1-2烷胺基、卤代C1-2烷氧基、羟基取代的C1-2烷氧基和C1-2烷氧基取代的C2-4烯基；
优选地，M代表苯环、3-7元脂肪族碳环、含有1-2个选自氮和氧的杂原子的5-6元单环芳杂环或8-10元双环芳杂环；任选地，所述苯环、碳环、5-6元单环芳杂环或8-10元双环芳杂环被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-2烷氧基、和C1-2烷氧基取代的C2-4烯基；
优选地，M代表苯环、环己烷环、吡啶环、2,3-二氢苯并呋喃环、苯并[1,3]二氧环戊烯环或2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷环；任选地，所述苯环被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、氯、甲氧基、二甲氨基和甲氧基取代的丙烯基。


7.权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：








8.药物组合物，其含有权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。


9.权利要求8的药物组合物，其中所述化合物选自N-(4-氯苯基)-6-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺、N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-6-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-甲酰胺、2-(6-((6-氟喹啉-4-基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺和2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基氨基)-1-(4-(2-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-基)乙基-1-酮。


10.权利要求8或9的药物组合物，其还含有一种或多种其它的吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，和/或一种或多种表观遗传调控剂；
优选地，所述IDO抑制剂选自色氨酸类似物(例如Indoximod)和IDO1抑制剂(例如Epacadostat、NLG919)；
优选地，所述表观遗传调控剂选自DNA甲基化酶抑制剂(例如阿扎胞苷(5-Aza)、地西他滨(Decitabine))、组蛋白甲基化酶抑制剂(例如EZH2抑制剂)、组蛋白去甲基化酶抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：余金迪，辛利军，山松，朱江飞，杨林，付超，李志斌，鲁先平，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44