本发明专利技术属于药物学领域，具体地涉及一种四环三萜衍生物及其药物组合物和应用。本发明专利技术具体涉及一种具有结构通式(Ⅰ)的四环三萜衍生物及其药物组合物和应用，及其四环三萜衍生物的药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物，及其在制备治疗肿瘤疾药物中的应用。与现有技术中的肿瘤药物相比，本发明专利技术的化合物抗肿瘤活性效果更优且毒性降低。
Tetracyclic triterpenoid derivatives and their pharmaceutical compositions and Applications
【技术实现步骤摘要】
四环三萜衍生物及其药物组合物和应用
本专利技术属于药物学领域，具体地涉及一种四环三萜衍生物及其药物组合物和应用。
技术介绍
肿瘤作为人类健康的一大威胁一直受到广泛的关注，寻找新的抗肿瘤药物是全世界药物化学家研究的重点和热点。从天然产物(Naturalproducts)中寻找新的抗肿瘤药物是抗肿瘤药物发现的主要途径之一。三萜是一类具有30个碳原子构成基本碳架的结构独特的化合物，广泛存在于自然界，已经被分离、鉴定的化合物超过了20000种，具有抗炎、抗氧化、抗增殖、抗病毒等多种生物活性。Synthesisandanti-tumorevaluationofnovel25-hydroxyprotopanaxadiolanalogsincorporatingnaturalaminoacids和Novelginsenosides25-OH-PPDand25-OCH3-PPDasexperimentaltherapyforpancreaticcancer:anticanceractivityandmechanismsofaction研究表明某些人参皂苷及其苷元具有显著的抗肿瘤作用。因此，有关低极性皂苷、苷元或二者的衍生物的制备与抗肿瘤活性的研究非常活跃。Dammarane-TypeTriterpenoidsfromGentianellaazurea,Journalofnaturalproducts和BioactiveDammaraneTriterpenoidsfromtheBarkofDrypetesacuminatafromPaluma,NorthQueensland,Australia构效关系研究结果表明，母核结构的影响：原人参二醇型>原人参三醇型；糖基的影响：抗肿瘤活性研究表明，低糖链的皂苷及苷元具有更强的抗肿瘤作用。表现为：皂苷元>单糖苷>二糖苷>三糖苷>四糖苷。羟基的影响：在C-25位引入-OH或-CH3可以增强皂苷的活性。人参皂苷元AD-1，AD-2，PPD、PD、F11等能抑制人肿瘤细胞(人乳腺癌、人小细胞肺癌、人胃癌、人结肠癌、人神经胶质癌、人黑色素瘤、人宫颈癌、人肝癌、早幼粒白血病、肉瘤S-180、肝癌腹水型、小鼠宫颈癌-14及艾氏腹水癌等)生长与增殖，诱导肿瘤细胞分化、凋亡，抑制肿瘤新生血管生成、抑制肿瘤的浸润和转移、增强机体免疫力和降低化疗药物毒副作用等抗肿瘤活性。Sulfamicandsuccinicacidderivativesof25-OH-PPDandtheiractivitiestoMCF-7,A-549,HCT-116,andBGC-823celllines，Sulfamicandsuccinicacidderivativesof25-OH-PPDandtheiractivitiestoMCF-7,A-549,HCT-116,andBGC-823celllines中表明人参皂苷元具有显著的体外抑制肿瘤细胞增殖活性，课题组前期对AD-1，AD-2，PD，PPD等结构修饰位点主要是3位和12位的羟基，涉及的反应主要为同链状小分子或芳香衍生物的酯化反应，获得了一系列活性增强的化合物。但AD-1，AD-2，PD，PPD等的抗肿瘤活性的结构修饰工作仍然有较大的探索空间。在此结构修饰的基础上，需要研发一种能够更加高效、低毒的新化合物。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种四环三萜衍生物或其药用盐，该衍生物或其药用盐不仅具有显著增强的抑制肿瘤细胞增殖活性，而且安全低毒。技术方案：四环三萜衍生物，四环三萜衍生物的结构通式(Ⅰ)为：式(Ⅰ)中，虚线部分表示为单键或双键；R1为H，未被取代或为选自卤素、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、苄氧基、氨基、二乙氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基中的一个或多个取代基所取代的苯乙烯基；R2为H，未被取代或为选自卤素、硝基、氰基、氨基、苯基、C1-8烷基、C1-8烷氧基中的一个或多个取代基所取代的吡嗪羰基、吡啶羰基、吡咯羰基、哌啶羰基，R3为H，未被取代或为选自卤素、硝基、氰基、氨基、苯基、C1-8烷基、C1-8烷氧基中的一个或多个取代基所取代的吡嗪羰基、吡啶羰基、吡咯羰基、哌啶羰基，R4为其中R5选自H、Glc(6→1)Ara(f)、Glc、Glc(6→1)Glc、Glc(6→1)Ara(p)。进一步的，通式(Ⅰ)中R1，R2、R3为单取代，双取代或同时取代；且R1，R2、R3不可同时取H。进一步的，通式(Ⅰ)中R1为H、F、Br、三氟甲基、二氟或甲氧基取代的苯乙烯基。进一步的，通式(Ⅰ)中R2和R3各自独立选自吡嗪羰基、吡啶羰基、吡咯羰基、哌啶羰基，其中烷基是具有0-20个碳原子的烷基。进一步的，通式(Ⅰ)中R2和R3各自独立为H，Cl、甲基或苯基取代的哌啶羰基。四环三萜衍生物的药学上可接受的盐，包括钾盐、钠盐、铵盐、镁盐、钙盐或盐酸盐。四环三萜衍生物或其药学上可接受的盐，所述的四环三萜类化合物及其衍生物选自：一种药物组合物，该药物组合物的活性成分至少包括所述四环三萜衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。四环三萜衍生物或其药学上可接受的盐作为制备治疗肿瘤药物中的应用。所述药物以四环三萜类化合物及其衍生物作为活性成分与药学上可接受的载体制备获得。优点及技术效果：与现有技术中的肿瘤药物相比，本专利技术的化合物抗肿瘤活性效果更优且毒性降低。附图说明图1为空白组细胞周期流式图；图2为化合物17(5μM)细胞周期流式图；图3为化合物17(10μM)细胞周期流式图；图4为化合物17不同浓度下细胞周期分布柱状图；图5为空白组胞凋亡流式图；图6为化合物17(10μM)细胞凋亡流式图；图7为化合物17(15μM)细胞凋亡流式图；图8为AD-2(10μM)细胞凋亡流式图；图9为AD-2(15μM)细胞凋亡流式图；图10为化合物17不同浓度下凋亡比例柱状图；图11为AD-2不同浓度下凋亡比例柱状图。具体实施方式本专利技术原理是通过酯化反应，酮酯缩合，氧化反应，加成反应得到系列四环三萜衍生物。根据具体的目标化合物结构，设计相应的合成路线。举例如下：本专利所列化合物，分别以20(R)-25-methoxyl-dammarane-3β,12β,20-triol(AD-1),20(R)-25-hydroxyl-dammarane-3β,12β,20-triol(AD-2)和dammar-20，25-epoxy-3β，12β-diol(PD)等为起始原料，参照以下路线所示方法，制备实施例中所列化合物。合成路线举例如下所示：路线1：...
【技术保护点】
1.四环三萜衍生物，其特征在于：四环三萜衍生物的结构通式(Ⅰ)为：/n
【技术特征摘要】
1.四环三萜衍生物，其特征在于：四环三萜衍生物的结构通式(Ⅰ)为：
式(Ⅰ)中，虚线部分表示为单键或双键；
R1为H，未被取代或为选自卤素、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、苄氧基、氨基、二乙氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基中的一个或多个取代基所取代的苯乙烯基；R2为H，未被取代或为选自卤素、硝基、氰基、氨基、苯基、C1-8烷基、C1-8烷氧基中的一个或多个取代基所取代的吡嗪羰基、吡啶羰基、吡咯羰基、哌啶羰基，
R3为H，未被取代或为选自卤素、硝基、氰基、氨基、苯基、C1-8烷基、C1-8烷氧基中的一个或多个取代基所取代的吡嗪羰基、吡啶羰基、吡咯羰基、哌啶羰基，
R4为
其中R5选自H、Glc(6→1)Ara(f)、Glc、Glc(6→1)Glc、Glc(6→1)Ara(p)。
2.根据权利要求1所述的四环三萜衍生物，其特征在于：通式(Ⅰ)中R1，R2、R3为单取代，双取代或同时取代；且R1，R2、R3不可同时取H。
3.根据权利要求1所述的四环三萜衍生物，其特征在于：通式(Ⅰ)中R1为H、F、Br、三氟甲基、二氟或甲氧基取代的苯乙烯基。
4...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵余庆，马璐，王旭德，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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