化合物用于制备预防、治疗或改善疼痛的药物的用途制造技术

本发明专利技术提供式I/II化合物在制备预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途。

The use of compounds in the preparation of drugs for the prevention, treatment, or improvement of pain

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物用于制备预防、治疗或改善疼痛的药物的用途
本专利技术涉及专利申请PCT/US2016/021581、专利申请PCT/US2016/025665和专利申请PCT/US2016/062114中公开的化合物在制备预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途。
技术介绍
疼痛是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，既是机体的一种保护性反应，也是临床许多疾病的常见症状。疼痛的治疗在医学上是非常重要的。传统镇痛药物主要包括阿片类药物和非甾体抗炎药。阿片类药物是从阿片(罂粟)中提取的生物碱及体内外的衍生物，其与中枢特异性受体相互作用，能缓解疼痛，镇痛作用强；但是长期使用易导致耐受性、依赖性和成瘾性，并有呼吸抑制、中枢镇静等不良反应，目前用于急性锐痛和癌性剧痛等。非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构的抗炎药，具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解；但是仅发挥中等程度镇痛作用，适用于轻度和中度的慢性钝痛，但对直接刺激感觉末梢引起的锐痛无效，此外还具有消化道出血和心脏毒性等不良反应。因此本领域仍需要开发新型的镇痛药物。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术基于专利申请PCT/US2016/021581(WO2016/145092)、专利申请PCT/US2016/025665(WO2016/161342)和专利申请PCT/US2016/062114(WO2017/087428)中公开的化合物或者这些化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，提供所述化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途。已经证明，专利申请PCT/US2016/021581、PCT/US2016/025665和PCT/US2016/062114中公开的化合物作为国际首创的、高度肿瘤选择性的小分子靶向治疗药物，在多种临床前细胞和动物模型中已表现出非常出色的抗癌效果。这些化合物作为醛酮还原酶AKR1C3特异性底物，可仅在AKR1C3高表达的癌细胞内快速有效地还原，从而释放细胞毒素导致高选择性的癌细胞杀伤药效。研发团队构想，由于上述专利技术申请公开的化合物作为醛酮还原酶AKR1C3特异性底物(以下简称特异性底物)，其实际是一种抗癌烷化剂前药，其特异性的在醛酮还原酶AKR1C3的作用下被活化并代谢得到具有细胞毒性的烷化剂，以AST-2870(上述PCT/US2016/021581中公开的化合物TH-2870)为例：也就是说，醛酮还原酶AKR1C3需要和特异性底物结合。根据研究文献(SamadTA,MooreKA,SapirsteinA,etal.Interleukin-1[beta]-mediatedinductionofCox-2intheCNScontributestoinflammatorypainhypersensitivity[J].Nature,2001,410(6827):471-5.；BaojianZ,YanbingY,GeleA,etal.TanshinoneIIAAttenuatesDiabeticPeripheralNeuropathicPaininExperimentalRatsviaInhibitingInflammation[J].Evidence-BasedComplementaryandAlternativeMedicine,2018,2018:1-8.；LoveringA,RideJ,BunceC,etal.CrystalStructuresofProstaglandinD211-Ketoreductase(AKR1C3)inComplexwiththeNonsteroidalAnti-InflammatoryDrugsFlufenamicAcidandIndomethacin[J].CancerResearch,2004,64(5):1802-1810.；MatsuuraK,ShiraishiH,HaraA,etal.IdentificationofaprincipalmRNAspeciesforhuman3alpha-hydroxysteroiddehydrogenaseisoform(AKR1C3)thatexhibitshighprostaglandinD211-ketoreductaseactivity.[J].JournalofBiochemistry,1998,124(5):940-6.)可知醛酮还原酶AKR1C3在前列腺素H2/D2转化为前列腺素E2/F2的生化路径中扮演重要的催化作用：专利技术人设想，由于特异性底物能够和醛酮还原酶AKR1C3结合，能不能成为醛酮还原酶AKR1C3的抑制剂，从而发挥降低前列腺素E2/F2水平，起到预防、治疗或改善癌症或炎症引起的疼痛的作用呢？对于以上设想，专利技术人设计了实验进行验证，实验证实上述的特异性底物即以过表达醛酮还原酶AKR1C3为标靶的DNA烷化剂能抑制醛酮还原酶AKR1C3的活性，而且动物实验证实，其能降低血液中的前列腺素E2/F2的含量，据此，可以证明上述的特异性底物具有止疼作用。关于上述化合物的止疼作用，特别是它们在制备预防、治疗或改善癌症或炎症引起的疼痛的药物中的用途，本专利技术提供的技术方案如下。一方面，本专利技术提供式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途，其中，X10是O、S、SO或SO2；A是C6-C10芳基或取代芳基、5-15元杂芳基或取代杂芳基或-N＝CR1R2；其中，R1和R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；X、Y和Z各自独立地是氢、CN、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；R是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；R13和R14各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基或醚，或者R13和R14与其所键结的氮原子一起形成5-7元杂环基；T包含胺基磷酸酯烷化剂；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基、醚基视情况经取代。优选地，其中，所述化合物具有式I-A其余变量如上文所定义。或者，X10是S。更优选地，在所述化合物中，T是OP(Z1)(NR30CH2CH2X1)2、OP(Z1)(NR302)(N(CH2CH2X1)2)、OP(Z1)(N(CH2)2)2或OP(Z1)(N(CH2CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180709 CN 20181074587141.式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途，



其中，
X10是O、S、SO或SO2；
A是C6-C10芳基或取代芳基、5-15元杂芳基或取代杂芳基或-N＝CR1R2；其中，R1和R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
X、Y和Z各自独立地是氢、CN、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R13和R14各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基或醚，或者R13和R14基团与其所键结的氮原子一起形成5-7元杂环基；
T包含胺基磷酸酯烷化剂；且
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基、醚基视情况经取代。


2.根据权利要求1中任一项所述的用途，其中，在所述式I化合物中，T是OP(Z1)(NR30CH2CH2X1)2、OP(Z1)(NR302)(N(CH2CH2X1)2)、OP(Z1)(N(CH2)2)2或OP(Z1)(N(CH2CH2X1)2)2，其中R30各自独立地是氢或C1-C6烷基，或2个R30基团与其所键结的氮原子一起形成5-7元杂环基，Z1是O或S，且X1是Cl、Br或OMs或其他离去基团。


3.根据权利要求1中任一项所述的用途，其中，在所述式I化合物中，T是OP(Z1)(NHCH2CH2Cl)2、OP(Z1)(NHCH2CH2Br)2、OP(Z1)(NH2)(N(CH2CH2X1)2)、OP(Z1)(N(CH2)2)2或OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2，其中Z1是O或S，且X1是Cl、Br或OMs。


4.根据权利要求1中任一项所述的用途，其中，在所述式I化合物中，T是OP(O)(N(CH2CH2))2、OP(O)(NHCH2CH2Cl)2、OP(O)(NHCH2CH2Br)2或OP(O)(NH2)(N(CH2CH2Cl)2)。


5.根据权利要求1中任一项所述的用途，其中，所述式I化合物为





6.式II化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途，



其中
X10是O、S、SO或SO2；
A是C6-C10芳基或取代芳基、5-15元杂芳基或取代杂芳基或-N＝CR1R2；其中，R1和R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
X、Y和Z各自独立地是氢、CN、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
每个R独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R13和R14各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基或醚，或者R13和R14与其所键结的氮原子一起形成5-7元杂环基；
L1和D如说明书中定义，具体定义如下
L1选自：



其中，R40和R41独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环或5-15元杂芳基；
R42是视情况经1-3个C1-C6烷基取代的C2-C3伸烷基或伸杂烷基；V(-)为任何阴离子，较佳为医药学上可接受的阴离子；和
D是使得D-OH为抗癌药物的部分，其中OH为脂族羟基或酚羟基，或为如本文提供的附接至磷原子的OH部分；换言之，D是抗癌药物D-OH脱去羟基后剩余的基团；
或者
L1为：



其中R40如上文所定义，R43为氢或与D一...

【专利技术属性】
技术研发人员：段建新，李安蓉，孟繁英，唐纳德·T·荣，
申请(专利权)人：深圳艾欣达伟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44