不对称催化氢化制备手性二级醇的方法技术

不对称催化氢化制备手性二级醇中间体的方法

【技术实现步骤摘要】
不对称催化氢化制备手性二级醇的方法、工艺


[0001]本专利技术涉及
AST
‑
3424
中间体的制备及纯化工艺，属于有机化工领域
。

技术介绍

[0002]AST
‑
3424
为
(
也称为
TH3424、OBI
‑
3423
，其对映异构体为
AST
‑
3423
，也被称为
TH3423、OBI
‑
3423)
中美均进入
II
期临床
(
中国登记临床为
CTR20201915、CTR20201908、CTR20191399、CTR20191371
，美国登记临床为
NCT04315324、NCT03592264)
的
AKR1C3
酶活化的
DNA
烷化剂前药，其特异性地被多种肿瘤高表达的
AKR1C3
酶激活而释放出
DNA
烷化剂进而发挥抗肿瘤作用
。
[0003]该类化合物被首次披露于专利申请
WO2016145092、WO2017087428
中，在上述申请中披露了
TH2870(AST
‑
3424
的消旋体
)
以下两个合成路线：
[0004][0005]合成路线
1(WO2016145092)r/>[0006][0007]基于合成路线1的改进，合成路线
2(WO2017087428)
[0008]路线
1、2
的思路是先合成该前药的消旋体，然后通过手性柱进行拆分得到
。
[0009]在以上合成路线
1、2
中均涉及关键起始物料
4。
为了制备
TH2870
的手性异构体
AST
‑
3423/AST
‑
3424
，专利申请
WO2017087428
公开了将起始物料由消旋的物料4变更为
R/S
手性异构体
11/5
的合成路线，用于合成
AST
‑
3424(TH3424
，
OBI
‑
3424)/AST
‑
3423
：
[0010][0011]合成路线
3(WO2017087428)
[0012]路线3是使用酮前体3通过
CBS
还原剂手性硼杂噁唑烷
4、10
以及
BH3进行还原
(Corey
‑
Bakshi
‑
Shibata Reduction
，科里
‑
巴克什
‑
柴田还原反应
)
，得到手性醇
5、11。
该方法需要在
‑
40℃
低温进行，而且使用毒性大的甲硼烷
‑
四氢呋喃络合物
BH3
·
THF
，条件苛刻，操作安全防护要求高；
CBS
催化剂以及还原剂甲硼烷
‑
四氢呋喃络合物用量大
(
与还原底物酮前体3物质的量的比约为1：
1)
，后续环保
、
无毒后处理成本高
。
[0013]经改进，专利
WO2020/172506Al
报道了通过二异松蒎基氯硼烷
(DIP
‑
Cl)
或联萘酚等手性试剂进行酮前体结构的还原，所得的手性醇
ee
值尽管有一些提高，但并未达到要求，还需要再通过酶的辅助进行提高
ee
值到
99
％
。
操作步骤较为繁琐，成本较高
。
[0014]因此，现有技术中对于合成制备高
ee
值的手性醇
II
依然存在成本高
、
操作繁琐
、
三废处理量大的问题：
[0015]
技术实现思路

[0016]本专利技术提供了一种不对称催化氢化制备手性二级醇中间体的方法
、
工艺
。
[0017]不对称氢化反应制备手性醇中间体式
II
‑
a
，
II
‑
b
的方法：
[0018][0019]将式
I
所示的中间体化合物在贵金属
‑
双膦双胺手性催化剂
、
碱
、
氢源以及有机溶剂存在下进行不对称氢化反应，
[0020]其中，所述的氢源选自氢气，
[0021]贵金属
‑
双膦双胺手性催化剂具有下式
III
结构，
[0022][0023]式
III
中
X、Y
各自独立为卤素
、
醋酸根或氢，表示双膦配体，表示二胺结构，贵金属
Ru
选自钌
Ru、
铑
Rh、
铱
Ir
或钯
Pd
，
[0024]式
I
和式
II
中的
R
选自硝基
‑
NO2、
亚硝基
‑
NO、
氨基
‑
NH2、
取代的氨基
‑
NR1R2，
[0025]R1和
R2各自独立为胺基保护基
(
氨基保护基
)
，优选为烷氧羰基
、
酰基和烷基
。
[0026]当使用
R
构型贵金属
‑
双膦双胺手性催化剂时，得到的
S
构型的手性醇中间体即式
II
‑
b
；
[0027]当使用
S
构型贵金属
‑
双膦双胺手性催化剂时，得到的
R
构型的手性醇中间体即式
II
‑
a。
[0028]所述双膦配体选自以下结构：
[0029][0030][0031]上图中各个结构右边与
P
连接的表示单键且与其他结构的原子以单键连接，
[0032]中
R3连接在环上表示其可与该环上的4个碳原子相连，
[0033]Ar2各自独立选自苯基
、4
‑
甲基苯基
、4
‑
甲氧基苯基
、3,5
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
不对称氢化反应制备手性醇中间体式
II
‑
a
，
II
‑
b
的方法：将式
I
所示的中间体化合物在贵金属
‑
双膦双胺手性催化剂
、
碱
、
氢源以及有机溶剂存在下进行不对称氢化反应，其中，所述的氢源选自氢气，贵金属
‑
双膦双胺手性催化剂具有下式
III
结构，式
III
中
X、Y
各自独立为卤素
、
醋酸根或氢，表示双膦配体，表示二胺结构，贵金属
Ru
选自钌
、
铑
、
铱或钯，式
I
和式
II
中的
R
选自硝基
‑
NO2、
亚硝基
‑
NO、
氨基
‑
NH2、
取代的氨基
‑
NR1R2，
R1和
R2各自独立为胺基保护基，优选为烷氧羰基
、
酰基和烷基
。2.
根据权利要求1所述的方法，其中，所述双膦配体选自以下结构：
Ar2各自独立选自苯基
、4
‑
甲基苯基
、4
‑
甲氧基苯基
、3,5
‑
二甲基苯基
、3,5
‑
二叔丁基苯基或
3,5
‑
二叔丁基4‑
甲氧基苯基，
R3各自独立选自氢，
C1
‑
C6
的烷基或环烷基；二胺结构选自以下结构：
Ar1各自独立选自苯基
、4
‑
甲基苯基
、4
‑
甲氧基苯基
、3,5
‑
二甲基苯基
、3,5
‑
二叔丁基苯基或
3,5
‑
二叔丁基4‑
甲氧基苯基，
R4各自独立选自氢，
C1
‑
C6
的烷基或环烷基；
X、Y
各自独立为
Cl。3.
根据权利要求1所述的方法，其中，贵金属
‑
双膦双胺手性催化剂选自以下结构化合物：
其中，
Ar1选自4‑
甲氧基苯基，
Ar2各自独立选自苯基
、4
‑
甲基苯基
、4
‑
甲氧基苯基
、3,5
‑
二甲基苯基
、3,5
‑
二叔丁基苯基或
3,5
‑
二叔丁基4‑
甲氧基苯基，
Ru
选自钌
。4.
制备手性醇中间体式
II
‑
a
，
II
‑
b
的方法：将式
I
所示的中间体化合物在手性催化剂贵金属盐化合物
‑
手性多齿配体原位络合物
、
碱
、
氢源以及有机溶剂存在下进行不对称氢化反应，其中，所述的氢源选自氢气，贵金属盐化合物
‑
手性多齿配体原位络合物由贵金属盐化合物和手性多齿配体原位络
合得到，贵金属盐化合物选自
[Ir(COD)Cl]2、[Ir(NBD)Cl]2、[Ir(NBD)2]X、[Ir(COD)2]X
，
X
为选自
Cl
‑
、Br
‑
、I
‑
、BF4‑
、ClO4‑
、SbF6‑
、PF6‑
、TfO
‑
(CF3SO3‑
)、C1
‑
C6
羧酸根负离子
、B(Ar)4‑
的负阴离子，
Ar
选自苯基
、
甲苯基，手性多齿配体选自
L1
‑
L27
：式
I
和式
II
‑
a、II
‑
b
中的
R
选自硝基
‑
NO2、
亚硝基
‑
NO、
氨基
‑
NH2、
取代的氨基
‑
NR1R2，
R1和
R2各自独立为胺基保护基，优选为烷氧羰基
、
酰基和烷基
。5.
根据权利要求4所述的方法，其中，贵金属化合物
‑
手性多齿配体原位络合物由贵金属盐化合物
[Ir(COD)Cl]2和手性多齿配体
L9
原位络合得到：
6.
根据权利要求1或4所述的方法，其中，贵金属
‑
双膦双胺手性催化剂
、

【专利技术属性】
技术研发人员：稂琪伟，丁小兵，尹聪聪，管庆鑫，段建新，卢兆强，
申请(专利权)人：深圳艾欣达伟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：