X-IPM制造技术

本申请提出了适用工业化生产，且使用溶剂种类少

【技术实现步骤摘要】
X
‑
IPM合成工艺及其稳定晶型和应用


[0001]本专利技术涉及
X
‑
IPM
的合成工艺及其稳定晶型和应用，该化合物是合成
TH
‑
302
类似物及含有氮丙啶结构抗癌药物的关键中间体，属于药物化学领域
。

技术介绍

[0002]用于癌症化学疗法的烷基化剂包括多种多样的化学药品类，所述化学药品具有在生理条件下烷化生物重要大分子
DNA
的能力
(
参见
Hardman
等
,The Pharmacological Basis of Therapeutics,2001,1389
‑
1399,McGraw
‑
Hill,New York,USA)。
异磷酰胺氮芥被证实具有杀死肿瘤细胞的功效，并且如果活性烷化剂被释放离开肿瘤，则健康非癌细胞的生物分子的
DNA
和其它亲核部分如磷酸酯
、
氨基
、
巯基
、
羟基
、
羧基和咪唑等基团也可能被烷化，健康细胞的这类烷化可以导致患者的不期望的毒性事件
。
因此，需要将异磷酰胺氮芥连接到具有特定靶向肿瘤细胞的基团上形成相对稳定的新化合物，该新化合物在正常健康细胞中稳定存在并被代谢出体外或者在健康细胞中被代谢为无毒的化合物并被排出体外，该新化合物在肿瘤细胞内在特定酶的作用下，释放出异磷酰胺氮芥，从而特异性杀灭肿瘤细胞
。
[0003]TH
‑
302(Evofosfamide
，埃夫索胺，
cas
号
918633
‑
87
‑
1)
是一种2‑
硝基咪唑引发的乏氧激活前药
(HAP)
溴代异磷酰胺
。
在乏氧情况下，无活性
TH
‑
302
前药可释放高毒性的异磷酰胺氮芥
Br
‑
IPM。TH
‑
302
具有广谱的体内外生物活性以及特异的乏氧选择性激活活性以及诱导
H2AX
磷酸化
、DNA
交联活性，从而导致细胞周期停滞，因而该化合物被多家制药公司以及科研院所进行抗癌药物的开发
。
[0004][0005]申请人开发的一款一类新药
AST
‑
3424
，以过表达醛酮还原酶
1C3(AKR1C3)
为标靶的
DNA
烷化癌症治疗药物
(
专利文献1：
DNA
烷化剂，对应
PCT
申请号
PCT/US2016/021581
，公开号
WO2016/145092A1
，对应中国申请号
201680015078.8
，公开号
CN107530556A)
中的化合物，其为异磷酰胺氮芥衍生物，由异磷酰胺氮芥发生闭环反应生成的含有氮丙啶结构化合物，目前在中国和美国同步进入临床二期研究阶段
。
[0006][0007]申请人设计的另一类
AKR1C3
活化药物，其也为异磷酰胺氮芥衍生物，由异磷酰胺氮芥发生闭环反应生成的含有氮丙啶结构化合物
(
专利文献2：
PCT/CN2020/089692
，公开号
WO2020228685A9
，对应中国申请
CN202080035889.0)。
[0008][0009]类似地，南京明德新药研发股份有限公司公开的专利
WO2021068952A1(
专利文献
3)
中也披露了类似的含有氮丙啶结构的化合物
。
[0010][0011]上述化合物都可由异磷酰胺氮芥合成制备，因此，合成异磷酰胺氮芥成为合成特异性靶向肿瘤细胞药物新化合物的关键步骤，专利技术人段建新等在专利
CN102746336A、US20190127404A1
中均有披露合成
Br
‑
IPM
或
Cl
‑
IPM
的方法，但该方法收率比较低
。X
‑
IPM,Cl
‑
IPM
以及
Br
‑
IPM
的结构式如下所示：
[0012][0013]段建新等专利技术人提出的合成
Br
‑
IPM
或
Cl
‑
IPM
有如下方法：
[0014]方法1：在
10℃
，向2‑
溴乙基溴化铵
(19.4g)
的
DCM(90mL)
溶液中，加入
POCl3(2.3mL)
的
DCM(4mL)
溶液，然后，加入
TEA(14.1mL)
的
DCM(25mL)
溶液
。
将反应混合物过滤，将
滤液浓缩至原来体积的约
30
％，并过滤
。
用
DCM(3
×
25mL)
洗涤剩余物，并且将混合的
DCM
部分浓缩，生成固体，将
THF(6mL)
和水
(8mL)
的混合物加入到该固体中
。
在旋转蒸发器
(rotary evaporator)
中除去
THF
，将所形成的溶液在冰箱中冷却过夜
。
过滤得到的沉淀物，用水
(10mL)
和醚
(30mL)
洗涤，然后在真空中干燥以产生
2.1g Br
‑
IPM
，经计算收率为
27.46
％
。
[0015]该方法合成的
Br
‑
IPM
的收率较低
。
合成
Cl
‑
IPM
的方法同上，其中，将2‑
溴乙基溴化铵替换为2‑
氯乙基氯化铵即可
。
[0016]方法2：将2‑
溴乙胺氢溴酸盐
(1:1.0w/w)
和
POBr3(1:0.7w/w)
在氮气下溶于
DCM(1:2w/v)
中
。
将反应混合物冷却至
‑
70
±
5℃。
在
‑
70
±
5℃
下，将在
DCM(1:5w/v)
中的三乙胺
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种式Ⅲ的
X
‑
IPM
的生产工艺，包括以下步骤：
(1)
混合二氯甲烷与2‑
卤代乙胺氢卤酸盐
I
，开启搅拌并设定降温至
‑
70℃
～
‑
60℃
，在降温至
‑
30℃
～
‑
20℃
时，加入三卤氧磷
II
；
(2)
在
‑
70℃
至
‑
40℃
温度区间分批次滴加化合物
M
的二氯甲烷溶液：
①
第一次滴加，化合物
M
的二氯甲烷溶液中，
M
用量为三卤氧磷
II
的
1.8
～
2.2
倍摩尔当量，滴加速度应保证反应体系温度变化在
10℃
以内；
②
第二次滴加，化合物
M
的二氯甲烷溶液中，
M
用量为三卤氧磷
II
的
0.9
～
1.1
倍摩尔当量，滴加速度应保证反应体系温度变化在
10℃
以内；
③
第
n
次滴加，重复上述滴加步骤，体系温度逐次升高5～
15℃
，
M
摩尔当量从第二次开始逐次降低；
(3)
反应结束后，进行后处理操作得到产品；其中，所述
n
为整数，且
n≥2
；所述2‑
卤代乙胺氢卤酸盐
I、X
‑
IPM
中的
X
相同，对应都为
Br
或者
Cl
；所述2‑
卤代乙胺氢卤酸盐
I
中的
Z
为
Br
或者
Cl
；所述三卤氧磷
II
中的
Y
为
Br
或者
Cl
；所述
M
为吡啶，或者
M
为
R3N
，其中，三个
R
各自独立地为甲基
、
乙基
、
丙基或异丙基
。2.
一种式Ⅲ的
X
‑
IPM
的生产工艺，包括以下步骤：混合二氯甲烷与2‑
卤代乙胺氢卤酸盐
I
，开启搅拌并设定降温至
‑
70℃
～
‑
60℃
，在降温至
‑
30℃
～
‑
20℃
时，加入三卤氧磷
II
；第一次加入三乙胺，在降温至
‑
70℃
～
‑
60℃
区间时滴入三乙胺的二氯甲烷溶液，其含有三卤氧磷
II
的
1.8
‑
2.2
倍摩尔当量的三乙胺，滴加速度应保证反应体系温度在
‑
60℃
以下；第二次加入三乙胺，在升温至
‑
60℃
～
‑
50℃
区间时滴入三乙胺的二氯甲烷溶液，其含有三卤氧磷
II
的
0.9
‑
1.1
倍摩尔当量的三乙胺，滴加速度应保证反应体系温度在
‑
50℃
以下；第三次加入三乙胺，在升温至
‑
50℃
～
‑
40℃
区间时滴入三乙胺的二氯甲烷溶液，其含有三卤氧磷
II
的
0.9
‑
1.1
倍摩尔当量的三乙胺，滴加速度应保证反应体系温度在
‑
40℃
以下；滴完三乙胺的二氯甲烷溶液后升温至
‑
20℃
至
‑
10℃
反应，直至反应完毕，进行后处理操作得到产品；所述2‑
卤代乙胺氢卤酸盐
I、X
‑
IPM
中的
X
相同，对应都为
Br
或者
Cl
；
所述2‑
卤代乙胺氢卤酸盐
I
中的
Z
为
Br
或者
Cl
；所述三卤氧磷
II
中的
Y
为
Br
或者
Cl。3.
根据权利要求1或2所述生产工艺，其中，当2‑
卤代乙胺氢卤酸盐
I、X
‑
IPM
中的
X
，三卤氧磷
II
中的
Y
，以及2‑
卤代乙胺氢卤酸盐
I
中的
Z
对应都为
Br
时，后处理得产品的操作如下：于
‑
20℃
至
‑
10℃
开始滴入水，滴加速度应保证反应体系温度在
‑
10℃
以下，滴加完毕后升温至
‑
5℃
～
5℃
，维持此温度继续搅拌8‑
12h
，过滤反应液，所得滤饼依次用水打浆
、
二氯甲烷打浆
、
丙酮打浆，收集滤饼干燥即得
Br
‑
IPM
固体；当2‑
卤代乙胺氢卤酸盐
I、X
‑
IPM
中的
X
，2‑
卤代乙胺氢卤酸盐
I
中的
Z
对应都为
Cl、
三卤氧磷
II
中的
Y
对应为
Br
时，后处理得产品的操作如下：过滤，二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液和洗涤液得合并后的反应液，将反应液升温至0～
5℃
后加入冰水，滴加速度应保证反应体系温度在
5℃
以下，搅拌2‑
6h
，过滤反应液，所得滤饼依次用冰水洗涤
、
丙酮洗涤，收集滤饼，干燥即得
Cl
‑
IPM
固体
。4.
根据权利要求1或2所述的生产工艺，其中，混合二氯甲烷与2‑
卤代乙胺氢卤酸盐
I
的混合比为
1ml
二氯甲烷对应
0.04
‑
0.18g
的2‑
卤代乙胺氢卤酸盐
I
；反应过程中使用的2‑
卤代乙胺氢卤酸盐
I、
二氯甲烷
、
三乙胺的含水量控制在质量百分比
0.5
％以内，优选为
0.2
％以内，更优选为
0.1
％以内
。5.
根据权利要求2所述的生产工艺，其中，第一次加入三乙胺时滴入的三乙胺的二氯甲烷溶液中三乙胺与二氯甲烷的体积配比为
0.40
‑
1.20ml
三乙胺：
1ml
二氯甲烷；第二次加入三乙胺时滴入的三乙胺的二氯甲烷溶液中三乙胺与二氯甲烷的体积配比为
0.20
‑
0.60
三乙胺：
1ml
二氯甲烷；第三次加入三乙胺时滴入的三乙胺的二氯甲烷溶液中三乙胺与二氯甲烷的体积配比为
0.20
‑
0.60
三乙胺：
1ml
二氯甲烷
。6.
根据权利要求3所述的生产工艺，干燥
Br
‑
IPM
或
Cl
‑
IPM
固体的温度不超过
35℃
，优选为
20
±
5℃。7.
一种
Br
‑
IPM
的晶型，其特征在于，符合以下条件之一：熔点测定，其熔点为
106
～
107℃
；差示扫描量热法测试，吸热峰为
117.5
～
119.5℃
，吸热值为
1.65
～
1.85mW/mg
；
X
射线粉末衍射测试，
Cu
‑
K
α
辐射，以衍射角2θ
表示的
X
射线粉末衍射图谱的特征峰有
7.77
°
、15.57
°
、19.01
°
，误差不大于
0.01
°
。8.
根据权利要求7所述的
Br
‑
IPM
晶型，其特征在于，差示扫描量热法测试，吸热峰为
118.41℃
，误差
±
1℃
；吸热值为
1.75mW/mg
；
X
射线粉末衍射测试，
Cu
‑
K
α
辐射，以衍射角2θ
表示的
X
射线粉末衍射图谱的特征峰有
7.77
°
、15.57
°
、19.01
°
、21.93
°
、22.71
°
、23.45
°
、23.84
°
、24.42
°
、25.05
°
、27.44
°
、27.99
°
、30.43
°
、31.42
°
、33.40
°
...

【专利技术属性】
技术研发人员：段建新，卢兆强，蔡晓宏，范进伟，覃伟，黄群辉，张验军，陈伟苏，
申请(专利权)人：深圳艾欣达伟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：