引导分子药物缀合物的连续制造制造技术

本文描述了用于连续、病原体减少地处理引导分子(例如肽或蛋白或核酸和接头的缀合物)的修饰单元(37)，其包括以下组件：至少一个含有在缓冲溶液中的引导分子的储液器(1)和/或至少一个用于含有在缓冲溶液中的引导分子的产物流的入口，至少一个含有在溶液中的接头的储液器(2)，至少一个混合装置(3)，至少两个阀(7,8)，一个用于引导分子的计量加入且一个用于接头分子的计量加入，至少一个用于包含引导分子‑接头复合物的产物流的出口和/或用于容纳引导分子‑接头复合物的储液器(5)，进一步包括至少一个停留时间装置以确保限定的停留时间，即，确保在混合后，引导分子和接头分子总是在连续处理中度过相似的时间量。

Guide the continuous manufacture of molecular drug conjugates

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】引导分子药物缀合物的连续制造抗体药物缀合物(ADC)包含附接至生物活性(例如细胞毒性)物质的抗体。作为治疗剂，ADC组合了抗体的卓越的特异性(其能够区分健康组织和患病组织)与细胞毒性药物的细胞杀伤能力。换言之，抗体例如用于将细胞毒性物质直接转运至患病的细胞，例如癌细胞，并在细胞内将其释放。这样，使健康细胞在很大程度上免于传统化学疗法产生的毒性副作用。详细而言，ADC由三个不同的组分组成：抗体、活性物质(例如，药物，诸如细胞毒性的活性成分，也称为毒性基团)，和连接抗体与活性物质的接头。抗体识别并结合某些蛋白分子，例如肿瘤细胞表面的肿瘤标志物。这个结合过程触发如下的机制，其将ADC转运到细胞内，在细胞内活性物质与抗体分离，并可以例如经由阻断重要的细胞功能而作用于细胞，从而导致程序性细胞死亡(凋亡)。可选地，抗体识别并结合所述蛋白分子，例如肿瘤细胞表面上的肿瘤标志物，并且活性物质作用于肿瘤细胞。使用ADC的疗法的成功的关键是，缀合物在通过体内时不丢失其缀合的活性物质，并且直到其在患病细胞之内后才将它释放。此外，抗体必须特异性地靶向患病细胞。因此，期望经由接头偶联生物活性物质的过程对抗体的影响尽可能小，并在规模放大和制造期间产生相当的ADC。因此，由于对ADC的需求正在增长，所以容易规模放大，但尤其考虑上文提及的ADC系统的细节的、更灵活的生产方法将是有利的。因此，本专利技术的目的是提供更灵活的生产方法，其在各种处理条件下都是可靠、稳健且可重现的，并且易于规模放大并且不影响抗体。这一目的经由提供用于连续、病原体减少地处理引导分子(例如肽或蛋白或核酸和接头的缀合物)的修饰单元(37)而实现，所述修饰单元包括如下组件：-至少一个含有在缓冲溶液中的引导分子的储液器(1)和/或至少一个用于含有在缓冲溶液中的引导分子的产物流的入口，-至少一个含有在溶液中的接头的储液器(2)，-至少一个混合装置(3)，-至少两个阀(7,8)，一个用于引导分子的计量加入，且一个用于接头分子的计量加入，-至少一个用于包含引导分子-接头复合物的产物流的出口和/或用于容纳引导分子-接头复合物的储液器(5)，-进一步包括至少一个停留时间装置，以确保限定的停留时间，即确保在混合后，引导分子和接头分子总是在连续处理中度过相似的时间量。这个修饰单元实现接头与引导分子的连续附接，例如肽或蛋白或核酸的缀合物，同时保持引导分子的优异稳定性。这一发现是令人惊讶的，不希望受理论束缚，这是因为与分批处理相比，预期引导分子将与连续处理中存在的大表面积产生负面相互作用。所述大表面积是由相对小的管道和相对小的混合装置产生的，且预期随着表面积的增加，较大比例的引导分子也将与所述较大表面积相互作用，这将对引导分子的质量，特别是聚集状态，产生负面影响。此外，这个单元非常容易规模放大到生产规模，即增加产物的总量，例如，ADCg/每周的量。之所以是这样，是因为，为了实现更大的产物量，仅仅必须提供更多的起始材料，并且整个处理的持续时间将增加。但是，既没有必要建立更大的生产设备/设施，验证另一个生产设备/设施，也没有必要进行如对生物制品所需的广泛的可比性研究。还应理解，本文所用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，且并不意在进行限制。如本说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一”("a","an")，和“该”("the")包括复数指代物，除非上下文另有明确指明。因此，例如，提及“一个装置”包括两个或更多个此类装置的组合。如本文所用，术语“引导分子”是指能够发现特定靶标和/或与特定靶标相互作用的实体。引导分子的实例是肽、蛋白和核酸，诸如DNA和RNA分子，包括RNAi分子。如本文所用，术语“肽”是指长度相对短(例如小于50个氨基酸)的氨基酸的聚合物。所述聚合物可以是线性或分支的，其可包含经修饰的氨基酸，并且其可被非氨基酸中断。这个术语还涵盖已被修饰的氨基酸聚合物；例如，通过二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作，诸如与标记组分缀合，所述标记组分诸如但不限于荧光标志物、颗粒、生物素、珠粒、蛋白、放射性标记、化学发光标签、生物发光标签等。如本文所用，术语“蛋白”是指氨基酸的多肽。该术语涵盖可以是全长、野生型或其片段的蛋白。蛋白可以是人的，非人的，以及相应的天然存在的氨基酸的人工或化学模拟物，以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。此外，还涵盖其中特定氨基酸被交换，例如以实现活性物质的“位点特异性缀合”的蛋白。如本文所用，术语“核酸”是指单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。除非特别限定，否则该术语涵盖含有天然核苷酸的类似物的核酸，其具有与参照核酸相似的结合特性，并且以类似于天然存在的核苷酸的方式被代谢。除非另外指明，否则具体的核酸序列还隐含地涵盖其保守修饰的变体(例如，简并密码子取代)和互补序列以及明确指出的序列。此外，还涵盖其中特定碱基对被交换，例如以实现活性物质的“位点特异性缀合”的核酸。在优选的实施方案中，引导分子是抗体和/或抗原结合片段。如本文所用，术语“抗体”是指结合分子，诸如免疫球蛋白或免疫球蛋白的免疫学活性部分，即，含有抗原结合位点的分子。在一些实施方案中，抗体是糖基化的。如本文所用，术语“抗体-药物-缀合物(ADC)”是指包含至少一种抗体、至少一种药物和至少一种使抗体与药物连接的“接头”的复合物。如本文所用，术语“抗原结合抗体片段”或“抗原结合片段”是指仍包含抗体/免疫球蛋白的抗原结合结构域的抗体/免疫球蛋白的片段(例如IgG的可变结构域)。抗体的“抗原结合结构域”通常包含抗体的一个或多个高变区。如本文所用，术语“生物活性物质”、“活性物质”、“活性剂”、“药物”或“治疗剂”是指任何原子和/或分子、分子复合物或物质，其施用于生物体以用于诊断或治疗目的，包括疾病或感染的治疗、医学成像、监测、避孕、化妆品、营养品、药物和预防应用。术语“药物”包括任何这样的原子和/或分子、分子复合物或物质，其经过化学修饰和/或可操作地附接至生物或生物相容性结构。术语“前药”是指药物，药物前体或修饰的药物，其直到在体内转化成其治疗活性或可利用的形式才是完全活性或可利用的。如本文所用，术语“毒性基团”是指当施用于细胞时产生毒性作用的化学基团。换言之，活性物质可以例如是原子，诸如放射性试剂(例如钍同位素)，或抗有丝分裂剂。因此，本领域技术人员立即认识到，本文描述的用于抗体-药物-缀合物的方法和装置也适用于靶向的钍缀合物(TTC)。如本文所用，术语“单元”或“单元操作”是指装置或装置的组合，其在引导分子诸如抗体和/或抗体药物缀合物的生产方法中进行一个处理步骤。换言之，为了提供最终的引导分子，即产物，所述产物将必须通过几个单元。由于将接头附接至引导分子的步骤通常称为修饰，因此能够进行这种附接的装置称为修饰单元。如本文所用，术语“连续的”是指以下事实：待处理的组分和/或产物流向单元(例如修饰单元)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于连续、病原体减少地处理引导分子和接头的修饰单元(37)，所述引导分子例如肽或蛋白或核酸，所述修饰单元(37)包括以下组件：/n- 至少一个含有在缓冲溶液中的所述引导分子的储液器(1)和/或至少一个用于含有在缓冲溶液中的所述引导分子的产物流的入口，/n- 至少一个含有在溶液中的所述接头的储液器(2)，/n- 至少一个混合装置(3)，/n- 至少两个阀(7, 8)，一个用于所述引导分子的计量加入，且一个用于所述接头分子的计量加入，/n- 至少一个用于包含引导分子-接头复合物的产物流的出口和/或用于容纳引导分子-接头复合物的储液器(5)，且/n- 进一步包括至少一个停留时间装置以确保限定的停留时间，即，确保在混合后，所述引导分子和所述接头分子总是在连续处理中度过相似的时间量。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170719 EP 17182070.71.用于连续、病原体减少地处理引导分子和接头的修饰单元(37)，所述引导分子例如肽或蛋白或核酸，所述修饰单元(37)包括以下组件：
-至少一个含有在缓冲溶液中的所述引导分子的储液器(1)和/或至少一个用于含有在缓冲溶液中的所述引导分子的产物流的入口，
-至少一个含有在溶液中的所述接头的储液器(2)，
-至少一个混合装置(3)，
-至少两个阀(7,8)，一个用于所述引导分子的计量加入，且一个用于所述接头分子的计量加入，
-至少一个用于包含引导分子-接头复合物的产物流的出口和/或用于容纳引导分子-接头复合物的储液器(5)，且
-进一步包括至少一个停留时间装置以确保限定的停留时间，即，确保在混合后，所述引导分子和所述接头分子总是在连续处理中度过相似的时间量。


2.根据权利要求1的修饰单元，其还包括至少三个阀。


3.根据前述权利要求中任一项的修饰单元，其中所述停留时间装置是CFI或HFI。


4.根据前述权利要求中任一项的修饰单元，其中所述引导分子是蛋白且所述蛋白是抗体。


5.根据前述权利要求中任一项的修饰单元，其还包括至少一个泵。


6.根据前述权利要求中任一项的修饰单元，其包括至少两个泵代替所述至少两个阀。


7.根据前述权利要求中任一项的修饰单元，其还包括至少一个废物出口(6)。


8.用于连续、病原体减少地生产和/或处理引导分子药物缀合物的模块化系统，所述引导分子药物缀合物例如肽或蛋白或核酸与药物的缀合物，所述模块化系统包括以下单元：
-至少一个如权利要求1-6中所请求保护的修饰单元，
-至少一个用于缀合的单元，其包括至少一个混合装置，至少一个停留时间...

【专利技术属性】
技术研发人员：H保尔森，J克吕格，K凯泽，V林根，M戈特弗里德，
申请(专利权)人：拜耳股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE