IGF-1R单克隆抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及包含螯合部分或其金属络合物和治疗或靶向部分的缀合物、其生产方法及其用途。本发明专利技术涉及靶向胰岛素样生长因子‑1受体的单克隆抗体及其放射免疫缀合物，其表现出增强的效力，并当缀合至治疗部分、靶向部分或交联基团时，增强螯合部分或其金属络合物的排泄。在另一方面，本发明专利技术的特征在于药物组合物，其包含本发明专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂。在另一方面，本发明专利技术的特征在于放射治疗计划和/或放射治疗的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用本发明专利技术化合物或药物组合物。

IGF-1R monoclonal antibody and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IGF-1R单克隆抗体及其用途相关申请本申请要求2017年5月5日提交的名称为“IGF-1R单克隆抗体及其用途”的美国临时专利申请号62/502,288和2017年8月15日提交的名称为“IGF-1R单克隆抗体及其用途”的美国临时专利申请号62/545,945的优先权和利益。出于所有目的，通过引用将上述两个申请的全部内容合并于此。背景胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)已被评估为治疗癌症的潜在治疗靶标。本专利技术描述了通过递送治疗性放射性同位素来利用IGF-1R的替代方法，所述治疗性放射性同位素以比单独的抗体显著更低的剂量产生增强的肿瘤功效。专利技术概述本专利技术涉及靶向胰岛素样生长因子-1受体的单克隆抗体及其放射免疫缀合物，其表现出增强的效力，并当缀合至治疗部分、靶向部分或交联基团时，增强螯合部分或其金属络合物的排泄。因此，在第一方面，本专利技术的特征在于具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：A-L1-(L2)n-B式I其中A是螯合部分或其金属络合物；L1是任选取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6杂烷基、取代的芳基或杂芳基；B是治疗部分、靶向部分或交联基团，n为1-5；每个L2独立地具有以下结构：(-X1-L3-Z1-)式II其中X1是C=O(NR1)、C=S(NR1)、OC=O(NR1)、NR1C=O(O)、NR1C=O(NR1)、-CH2PhC=O(NR1)、-CH2Ph(NH)C=S(NR1)、O、NR1，R1是H或任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基、取代的芳基或杂芳基；L3为任选取代的C1-C50烷基或任选取代的C1-C50杂烷基或C5-C20聚乙二醇；Z1为CH2、C=O、C=S、OC=O、NR1C=O、NR1，R1为氢或任选取代的C1-C6烷基、吡咯烷-2,5-二酮。在一些实施方案中，所述螯合部分是DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTMA(1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α’”-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)、DOTPA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四丙酸)、DO3AM-乙酸(2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸)、DOTA-GA酸酐(2,2’,2”-(10-(2,6-二氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸)、DOTP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸))、DOTMP(1,4,6,10-四氮杂环癸烷-1,4,7,10-四亚甲基膦酸)、DOTA-4AMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基-亚甲基膦酸)、CB-TE2A(1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷-4,11-二乙酸)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)、NOTP(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三(亚甲基膦酸)、TETPA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四丙酸)、TETA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸)、HEHA(1,4,7,10,13,16-六氮杂环十六烷-1,4,7,10,13,16-六乙酸)、PEPA(1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-N,N’,N”,N’’’,N’’’’-五乙酸)、H4Octapa(N,N’-双(6-羧基-2-吡啶基甲基)-乙二胺-N,N’-二乙酸)、H2Dedpa(1,2-[[6-(羧基)-吡啶-2-基]-甲基氨基]乙烷)、H6phospa(N,N’-(亚甲基膦酸酯)-N,N’-[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-甲基-1,2-二氨基乙烷)、TTHA(三亚乙基四胺-N,N,N’,N”,N’’’,N’’’-六乙酸)、DO2P(四氮杂环十二烷二甲烷膦酸)、HP-DO3A(羟基丙基四氮杂环十二烷三乙酸)、EDTA(乙二胺四乙酸)、去铁胺、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)、DTPA-BMA(二亚乙基三胺五乙酸-双甲基酰胺)、HOPO(八齿羟基吡啶酮)或卟啉。本领域普通技术人员将理解，在本专利技术的实践中螯合部分的使用不限于本文公开的特定构建体，而是可以包括其他已知的螯合部分。在一些实施方案中，螯合部分具有以下结构：其中Y1为–CH2OCH2(L2)n-B、C=O(L2)n-B或C=S(L2)n-B，且Y2为–CH2CO2H；其中Y1为H，Y2为L1-(L2)n-B。在一些实施方案中，L1具有以下结构：式III其中R2是任选取代的氢或-CO2H。在一些实施方案中，金属可以选自Bi、Pb、Y、Mn、Cr、Fe、Co、Zn、Ni、Tc、In、Ga、Cu、Re、Sm、镧系元素或锕系元素，用作成像或治疗剂。适用于与式(I)的化合物络合的放射性核素的具体实例包括47Sc、55Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、82Rb、86Y、87Y、90Y、97Ru、105Rh、109Pd、111In、117mSn、149Pm、149Tb、153Sm、177Lu、186Re、188Re、199Au、201Tl、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、225Ac和227Th。在一些实施方案中，B是治疗部分或靶向部分。在一些实施方案中，治疗部分或靶向部分是抗体、其抗原结合片段或其他靶向蛋白，例如纳米抗体、亲和体(affibody)和来自纤连蛋白III型结构域的共有序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段特异性结合胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)，例如figitumumab、西妥木单抗(cixutumumab)、盖尼塔单抗(ganitumab)、AVE1642(也称为人源化EM164和huEM164)、BIIB002、罗妥木单抗(robatumumab)和替妥木单抗(teprotumumab)。在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合片段是AVE1642。在一些实施方案中，该抗体或其抗体结合片段包括轻链可变结构域，该轻链可变结构域包含选自以下的至少一个、两个或所有三个互补决定区(CDR)：(a)CDR-L1，其包括氨基酸序列SEQIDNO:1；(b)CDR-L2，其包括氨基酸序列SEQIDNO:2；和(c)CDR-L3，其包括氨基酸序列SEQIDNO:3。在一些实施方案中，该抗体或其抗体结合片段包括重链可变结构域，该重链可变结构域包含选自以下的至少一个、两个或所有三个CDR：(a)CDR-H1，其包括氨基酸序列SEQIDNO:5；(b)CDR-H2，其包括氨基酸序列SEQIDNO:6；和...

【技术保护点】
1.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：/nA-L

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170505 US 62/502288;20170815 US 62/5459451.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
A-L1-(L2)n-B
式I
其中A是螯合部分或其金属络合物；
L1是任选取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6杂烷基、取代的芳基或杂芳基；
B是特异性结合IGF-1R的抗体或其抗原结合片段，
n为1-5；
每个L2独立地具有以下结构：
(-X1-L3-Z1-)
式II
其中X1是C=O(NR1)、C=S(NR1)、OC=O(NR1)、NR1C=O(O)、NR1C=O(NR1)、-CH2PhC=O(NR1)、-CH2Ph(NH)C=S(NR1)、O、NR1，R1是H或任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基、取代的芳基或杂芳基；
L3为任选取代的C1-C50烷基或任选取代的C1-C50杂烷基或C5-C20聚乙二醇；
Z1为CH2、C=O、C=S、OC=O、NR1C=O、NR1；且
R1为氢或任选取代的C1-C6烷基、吡咯烷-2,5-二酮。


2.权利要求1的化合物，其中所述螯合部分是DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTMA(1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α’”-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)、DOTPA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四丙酸)、DO3AM-乙酸(2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸)、DOTA-GA酸酐(2,2’,2”-(10-(2,6-二氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸)、DOTP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸))、DOTMP(1,4,6,10-四氮杂环癸烷-1,4,7,10-四亚甲基膦酸)、DOTA-4AMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基-亚甲基膦酸)、CB-TE2A(1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷-4,11-二乙酸)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)、NOTP(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三(亚甲基膦酸)、TETPA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四丙酸)、TETA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸)、HEHA(1,4,7,10,13,16-六氮杂环十六烷-1,4,7,10,13,16-六乙酸)、PEPA(1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-N,N’,N”,N’’’,N’’’’-五乙酸)、H4octapa(N,N’-双(6-羧基-2-吡啶基甲基)-乙二胺-N,N’-二乙酸)、H2dedpa(1,2-[[6-(羧基)-吡啶-2-基]-甲基氨基]乙烷)、H6phospa(N,N’-(亚甲基膦酸酯)-N,N’-[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-甲基-1,2-二氨基乙烷)、TTHA(三亚乙基四胺-N,N,N’,N”,N’’’,N’’’-六乙酸)、DO2P(四氮杂环十二烷二甲烷膦酸)、HP-DO3A(羟基丙基四氮杂环十二烷三乙酸)、EDTA(乙二胺四乙酸)、去铁胺、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)、DTPA-BMA(二亚乙基三胺五乙酸-双甲基酰胺)或卟啉。


3.权利要求2的化合物，其中所述螯合部分具有以下结构：



其中Y1是–CH2OCH2(L2)n-B、C=O(L2)n-B、或C=S(L2)n-B且Y2是–CH2CO2H；
其中Y1是H，Y2是L1-(L2)n-B。


4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中L1具有以下结构：



式III
其中R2是任选取代的氢或-CO2H。


5.权利要求1-4的化合物，其中所述金属可以选自Bi、Pb、Y、Mn、Cr、Fe、Co、Zn、Ni、Tc、In、Ga、Cu、Re、Sm、镧系元素或锕系元素，用作成像或治疗剂；适用于与式(I)的化合物络合的放射性核素的具体实例包括47Sc、55Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、82Rb、86Y、87Y、90Y、97Ru、99mTc、105Rh、109Pd、111In、117mSn、149Pm、149Tb、153Sm、177Lu、186Re、188Re、199Au、201Tl、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、225Ac和227Th。


6.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾瑞·史蒂文·布拉克，JR福布斯，MDB莫兰，RW西姆斯，JF瓦利安，
申请(专利权)人：融合制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA