一种小分子化合物制造技术

本发明专利技术提供的一种小分子化合物，其特征在于，为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：

A small molecule compound

【技术实现步骤摘要】
一种小分子化合物
本专利技术涉及小分子化合物领域，具体地，涉及一种能够用于治疗、预防和调节自身免疫性疾病如风湿性关节炎，溃疡性结肠炎，SLE和或炎症性皮肤病，如银屑病，湿疹，白化病等的小分子化合物。
技术介绍
蛋白激酶催化蛋白质特殊位点氨基酸的磷酸化，根据氨基酸的磷酸化可分为酪氨酸激酶，丝氨酸和精氨酸激酶。JAK是细胞内非受体性酪氨酸蛋白激酶(TyrosineKinase)的一个家族，包括JAK1,JAK2,JAK3和Tyk2四个成员。JAK主要在造血细胞、白细胞和肠道上皮细胞内表达，负责介导参与炎症反应的各种细胞因子的信号传递。当细胞因子和细胞表面受体结合时，JAK通过自磷酸化而被激活，激活的JAK随即通过磷酸化受体的细胞内部分使之活化并招募STAT蛋白家族成员，之后STAT被JAK通过磷酸化激活形成二聚体，脱离受体进入细胞核，进行基因转录的调控，从而影响细胞的生物功能。JAK(JanusKinase)-STAT(SignalTransducerandActivatorofTranscriptionproteins)信号传导通路是炎症性细胞因子和受体相结合之后激发的信号在细胞内传导的主要通路。许多证据表明，JAK-STAT信号通路与很多疾病，特别是自身免疫性疾病如风湿性关节炎，肠道疾病，过敏性疾病，等有重要关联。因此，这类蛋白激酶成为了干预疾病的最重要药物研发靶点。目前多家制药公司已经针对JAK家族成员进行新药研发，但多集中于抑制JAK1，JAK2和JAK3，特别是针对Tyk2的抑制剂还极少有报道。诸多研究表明JAK对个体生长，发育及许多与免疫相关的疾病极为重要。JAK1基因敲除小鼠出生即死亡，死因可能与新生小鼠吸允困难有关。此外，JAK1缺失的转基因小鼠无法对IFN的刺激产生应答，提示JAK1在免疫系统中主要和Th1细胞的分化有关。JAK2基因敲除小鼠死于胚胎12天。基因融合导致的JAK2高活性与白血病有关，尤其是嗜酸性细胞克隆样增殖的类型；JAK2-V617F基因突变导致的JAK2高活性和真性红细胞增生症(PolycythemiaVera,PV)，特发性血小板增多症(EssentialThrombocythemia,ET)，骨髓纤维化(Myelofibrosis)以及其它骨髓增殖性疾病(Myeloproliferativedisorders,MPD)有关，这是因为这一功能亢进性突变使得造血干细胞对生长因子的刺激更敏感。JAK3的表达主要是血液系统细胞特别是T细胞和NK细胞，以及表皮细胞。在中性粒细胞内，JAK3负责介导IL-8刺激导致的中性粒细胞的趋化。JAK3的失活性突变导致常染色体遗传的严重联合免疫缺陷(SCID)，而它的活化性突变(多发生在JH1和JH2区域)则会导致淋巴和NK细胞系白血病或巨核细胞白血病。在肠道上皮内，JAK3和细胞骨架上的绒毛蛋白相结合，对肠道上皮的正常分化、损伤修复和稳态维持由重要作用。Tyk2在多种组织有表达，尤其在骨髓、阑尾、淋巴结和脾这些与免疫相关的器官组织表达。Tyk2敲基因(Tyk2-/-)小鼠表型正常，但是不能被诱发出实验性关节炎；从Tyk2-/-小鼠分离出来的多种免疫细胞对炎症刺激的反应下降，尤其Tyk2-/-巨噬细胞被LPS刺激后一氧化氮的产生缺失。进一步的分子机制研究发现Tyk2-/-和IFN-/-小鼠对LPS诱导的内毒素休克反应缺失，而STAT1-/-小鼠这一反应高度敏感，提示Tyk2在机体炎症反应过程中起不可或缺的作用。在对细胞因子的信号传导方面，研究发现Tyk2是TypeIIFN(IFN-α&IFN-β),IL-6,IL-10,IL-12和IL-23等细胞因子的细胞内信号传递所必需，这些细胞因子除IL-10都会刺激产生炎症反应，在自身免疫疾病的发病中起重要作用。Tyk2功能缺失性基因突变在人身上会引起高IgE综合征(HyperimmuoglobulinEsyndrome)，这是一种Th2细胞驱动的疾病状态；这可能是因为Tyk2介导的免疫反应多通过Th1和Th17细胞实现，属于自身免疫反应，一定程度上抑制了Th2细胞的分化。银屑病(Psoriasis)是一种常见多发的慢性复发性、自身免疫性、炎症性皮肤病。银屑病的发病机理涉及皮肤和免疫细胞两个方面的异常，一方面，银屑病皮损内的表皮增生伴随角化不全，表皮更新速度由28-30天降至3-5天；另一方面，免疫细胞包括树枝状细胞(DendriticCells，DC)、巨噬细胞(Macrophages)和T细胞(TCells)活化并进入表皮并分泌多种炎症性细胞因子如肿瘤坏死因子alpha(TumorNecrosisFactoralpha,TNF-α)、白细胞介素1beta(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素22(interleukin-22,IL-22)等，这些细胞因子诱导表皮角朊细胞(Keratinocytes)增生，增生的角朊细胞也合成并分泌炎性细胞因子如IL-1β，IL-6和TNF-α从而使皮肤的炎症反应进一步加重，形成一种恶性循环。银屑病皮损内活化的DCs产生IL-21和IL-23，后者刺激表皮内的T细胞产生特异性细胞因子IFNγ和IL-17，Th17细胞通过分泌IL-17和IL-22诱导角朊细胞产生对中性粒细胞有趋化作用的炎症因子如IL-8，CCL20，GM-CSF(Granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor)和抗微生物多肽(anti-microbialpeptides)，从而造成中性粒细胞聚集在表皮角化不全的角质层内这一银屑病特征性病理现象。最新研究表明，细胞因子介导的信号传导系统通过对JAK家族成员JAK1，JAK2,JAK3和TYK2酪氨酸激酶的激活，磷酸化细胞因子受体，招募STAT(signaltransducerandactivatoroftranscriptionproteins),最终通过调节细胞内的基因表达来影响细胞生物学功能。JAK成员之间的配对与上游的细胞因子直接有关。取决于不同的细胞因子刺激，可能出现JAK1/JAK2，JAK1/JAK3，JAK1/TYK2，JAK2/TYK2,JAK2/JAK2的不同的配对组合，其中JAK1配对最为常见。TYK2对于一型干扰素(IFN-alpha,IFN-beta),IL-6和IL-23的信号转导极为重要。炎症性疾病和自身免疫性疾病有关的免疫细胞分化和功能都与TYK2有重要关联。通常TYK2与其家族成员在被信号传递系统激活后可以是TYK2/JAK1,TYK2/JAK2,TYK2/JAK1/JAK2配对形式出现。可以想象利用高效的小分子对JAK激酶活性，特别是TYK2激酶活性进行抑制可以阻断炎症因子介导的信号通路，控制炎症，有效治疗自身免疫性疾病和或炎症性皮肤疾病。银屑病目前没有根治性治疗手段，一般轻度银屑病通过外用药物如糖皮质激性、维甲酸和维生素D衍生物治疗，中度银屑病通过外用药并辅以紫外照射治疗(PUVA)可以较好地控制病情，重本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种小分子化合物，其特征在于，为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：/n

【技术特征摘要】
1.一种小分子化合物，其特征在于，为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：



其中，所述X1、X2选自碳或氮；
所述G1为五元或六元的具有芳香性的环状；
所述G1环上的，任一或任几个氢原子为R2所取代；
所述R2选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、氨基、胺基、取代的胺基、羧基、酰胺基、取代的酰胺基、酯基、取代的羰基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
所述A1、A2、A3、A4选自碳、氮、硫或氧；
由所述A1、A2、A3、A4形成G2为四元烷基杂环；
所G2环上的，任一或任几个氢原子为R1所取代；
所述R1选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、氨基、胺基、取代的胺基、羧基、酰胺基、取代的酰胺基、酯基、取代的羰基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、砜基、取代的砜基、亚砜基、取代的亚砜基。


2.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述G1为如下结构所示环状：



其中，所述B1、B2、B3、B4、B5选自碳、氮、硫或氧；
所述C1、C2、C3、C4、C5、C6选自碳、氮、硫或氧。


3.如权利要求2所述的一种小分子化合物，其特征在于：
当G1为五元环时，所述B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个为氮；
所述G2与氮原子相接；
或
当G1为六元环时，所述C1、C2、C3、C4、C5、C6中的至少一个为氮；

【专利技术属性】
技术研发人员：邢莉，李冠群，王晓磊，蔡雨婷，姜翔，潘翔，朱文浩，汪杨，王增全，
申请(专利权)人：嘉兴特科罗生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33