一种作为JAK激酶抑制剂的小分子化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种小分子化合物，所述小分子化合物为由下式表示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、以及药学上可接受的盐或前药，其中R

【技术实现步骤摘要】
一种作为JAK激酶抑制剂的小分子化合物及其用途
本专利技术属于小分子化合物领域，具体地，涉及一种能够用于预防或治疗缓解自身免疫性疾病如风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和系统性红斑狼疮等，或相关的炎症性皮肤病如银屑病、湿疹、白癜风和斑秃等的小分子化合物。
技术介绍
JAK(Janus激酶，JanusKinase)是细胞内非受体性酪氨酸蛋白激酶的一个家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2四个成员。JAK-STAT(转录蛋白的信号转导和激活剂，SignalTransducerandActivatorofTranscriptionproteins)信号传导通路是炎症性细胞因子和受体相结合之后激发的信号在细胞内传导的主要通路。许多证据表明，JAK-STAT信号传导通路在很多疾病的发病机理中起到不可或缺的驱动作用，特别是自身免疫性疾病如风湿性关节炎、红斑狼疮、炎症性肠病、多发性硬化、干燥综合征、银屑病、斑秃和白癜风等；过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎和湿疹等等。因此，利用高效的小分子对JAK激酶活性，特别是JAK1、TYK2激酶活性进行抑制可以阻断参与炎症反应的细胞因子介导的信号通路，从而控制炎症，有效治疗自身免疫性疾病和/或过敏性炎症性疾病。不同炎症性疾病发病过程中T细胞会根据不同的炎症诱发因素如病毒或细菌感染而向不同的方向分化，形成Th1，Th2，Th17等T细胞亚群，这些T细胞相应地产生不同的细胞因子，如与病毒感染引起的急性炎症相关的Th1细胞产生IFNγ，IL-2；与过敏有关的Th2细胞产生IL-4，IL-5，IL-13；与自身免疫有关的Th17细胞产生IL-17，IL-12，IL-21，IL-22，IL-23；这些细胞因子和细胞表面的受体结合后，通过细胞内的JAK传递炎症信号，驱动疾病的病理过程。更重要的是，很多病因不清楚的炎症性疾病发表机理复杂，在不同的阶段甚至同一阶段会涉及多种T细胞亚群，也就是会涉及多个JAK通路，这就对开发针对JAK的炎症性疾病治疗药物提出了新的要求。虽然有研究报道JAK1抑制剂对Th2类过敏性炎症有特异性抑制，同时有效抑制JAK1和/或TYK2抑制剂的研究鲜有报道，尤其我们认为JAK1/Tyk2双抑制剂和Tyk2抑制剂在临床上有更广泛的前途，尤其发病机制涉及到自身免疫异常的炎症性疾病。此外，更多的炎症性疾病尤其是炎症性皮肤病的发病机理可能涉及多个JAK，因此开发强效JAK1和Tyk2的单抑制剂或双抑制剂具有重要意义，尤其用于皮肤病的外用治疗，强效抑制剂在带来很好的疗效的同时又能避免系统用药造成的副作用，但是这将同时需要很强的抑制活性才能实现。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在获得高效的JAK1/Tyk2双抑制剂和Tyk2特异性抑制剂，为不同的炎症性疾病提供有针对性的靶向治疗，例如JAK1/Tyk2双抑制剂可能适合于SLE、白癜风、IBD和湿疹等疾病，Tyk2特异性抑制剂可能更适合于治疗类风湿性关节炎、银屑病和斑秃等，同时克服由于抑制JAK2带来的造血抑制和凝血异常。另外，选择适合用于外用给药途径如针对炎症性皮肤病外用与疾病病因和症状表现相关联的不同性质的JAK家族成员抑制剂对疾病进行干预和症状控制，能够获得好的治疗效应。为了实现上述目的，在一方面，本专利技术提供了一种小分子化合物，所述小分子化合物为由如下所示的式I表示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、以及药学上可接受的盐或前药：[式I]其中，R1至R4各自独立地选自C或N；并且其中，R选自环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。在一个实施方式中，R1至R4中的至多两个为N。在另一个实施方式中，R具有如下所示的式II表示的结构：[式II]其中，R5选自C或N；其中，R6选自氢、卤素、烷基、氨基、酰胺基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；并且R7选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方式中，R6和R7各自独立地选自氢、烷基或环烷基。在另一个实施方式中，R具有如下所示的式III表示的结构：[式III]其中，R8选自C或N；其中，R9选自氢、卤素、烷基、氨基、酰胺基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；并且R10选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一个实施方式中，R9和R10各自独立地选自氢、烷基或环烷基。在另一个实施方式中，所述烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基，所述环烷基为环丙基、环丁基或环丙基甲基。在另一方面，本专利技术还提供了如上所述的小分子化合物在抑制JAK激酶中的用途。在另一方面，本专利技术还提供了如上所述的小分子化合物在制备用于预防或治疗JAK相关的自身免疫性疾病、以及与免疫有关的炎症性皮肤疾病的药物中的用途。在一个实施方式中，所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、皮肌炎、多发性硬化、I型糖尿病、干燥综合症和血管炎中的至少一种。在另一个实施方式中，所述与免疫有关的炎症性皮肤疾病选自特应性皮炎、湿疹、斑秃、银屑病、白癜风、扁平苔藓、光泽苔藓、硬化萎缩性苔藓、脂膜炎、痤疮和化脓性汗腺炎中的至少一种。本专利技术的作用和效果：本专利技术根据JAK激酶的蛋白结构，特别是Tyk2的蛋白结构，进行了小分子化合物有目的的合理设计，合成的化合物首先进行JAK的激酶生化活性检测，根据IC50建立SAR(structure-activityrelationship)，对IC50在200nM以下的强效抑制剂再进行细胞学的测试，并确定化合物的选择性。参见具体活性实验数据可以发现，本专利技术涉及的化合物具有良好的JAK激酶活性和细胞生物学活性的抑制能力。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。在详细描述本专利技术前，应了解，在此使用的术语只在于描述特定的实施方式，而不希望限制本专利技术的范围，本专利技术的范围仅由所附权利要求书限定。为了更完全地了解在此描述的本专利技术，采用以下术语，它们的定义如下所示。除非另外定义，在此使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员所理解的相同的含义。在一方面，本专利技术提供了一种小分子化合物，所述小分子化合物为由如下所示的式I表示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、以及药学上可接受的盐或前药：[式I]其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种小分子化合物，其特征在于，所述小分子化合物为由如下所示的式I表示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、以及药学上可接受的盐或前药：/n[式I]/n

【技术特征摘要】
1.一种小分子化合物，其特征在于，所述小分子化合物为由如下所示的式I表示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、以及药学上可接受的盐或前药：
[式I]



其中，R1至R4各自独立地选自C或N；并且
其中，R选自环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。


2.根据权利要求1所述的小分子化合物，其特征在于，R1至R4中的至多两个为N。


3.根据权利要求1所述的小分子化合物，其特征在于，R具有如下所示的式II表示的结构：
[式II]



其中，R5选自C或N；
其中，R6选自氢、卤素、烷基、氨基、酰胺基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；并且
其中，R7选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。


4.根据权利要求3所述的小分子化合物，其特征在于，R6和R7各自独立地选自氢、烷基或环烷基。


5.根据权利要求1所述的小分子化合物，其特征在于，R具有如下所示的式III表示的结构：
[式III]



其中，R8选自C或N；
其中，R9选自氢、卤素...

【专利技术属性】
技术研发人员：方文奎，李冠群，蔡雨婷，潘翔，朱文浩，汪杨，王增全，
申请(专利权)人：嘉兴特科罗生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33