一种小分子化合物制造技术

本发明专利技术提供了一种小分子化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
一种小分子化合物
本专利技术提供了一种活性因子，具体地，涉及一种小分子化合物及该小分子化合物作为一种具有高效性和特异性的JAK激酶抑制剂的应用。
技术介绍
利用高效的小分子对JAK激酶活性，特别是JAK1，TYK2激酶活性进行抑制可以阻断参与炎症反应的细胞因子介导的信号通路，从而控制炎症，有效治疗自身免疫性疾病和或过敏性炎症性皮肤疾病。但是目前，同时有效抑制JAK1和或TYK2抑制剂的研究鲜有报道。
技术实现思路
本专利技术旨在于开发适合高效和特异的JAK激酶抑制剂，特别是Tyk2抑制剂、和/或JAK1抑制剂、和/或JAK1/Tyk2或Tyk2/JAK1和或Tyk2/Jak2双重抑制剂，适用于治疗、预防和缓解自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RheumatoidArthritis,RA)，强直性脊柱炎(AnkylosingSpondylitis,AS)，系统性红斑狼疮(SystemicLupusErythematosus,SLE)，溃疡性结肠炎(InflammatoryBowelDisease,IBD)，多发性硬化(MultipleSclerosis,MS)银屑病(Psoriasis)，斑秃(AlopeciaAreata,AA)，白癜风(Vitiligo)等以及过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎，特应性皮炎(AtopicDermatitis,AD)，湿疹，神经性皮炎等适应症。本专利技术提供了一种小分子化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，上述G为具有芳香性的基团；上述X为含氮基团；上述R为含氟基团；上述Cz与X基团中的氮原子相连。本实施例中的芳香性基团G可选自全碳芳香环或杂芳香环；其中，全碳芳香环选自碳原子数为5-20个的全碳芳香环，如：苯环、萘环等；杂芳香环选自碳/杂原子总数为5-20个的杂芳环，如：单环如：呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪等，稠环杂环如：吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶等。上述全碳芳香环或杂芳香环上的任一或任几氢原子还可以为取代基所取代，如：烷基、羟基、卤素、氰基、羧基、酯基等任何常见取代基团。本实施例中的含氮基团X可以为如下几种形式之一：即、-NH-，-N(R1)-，取代或未取代的含氮烷基，取代或取代的氮杂环等类似结构。其中，R1为任何取代基，如：烷基、芳基等；未取代的含氮烷基为烷基碳链上的至少一个碳原子为氮所取代；取代的含氮烷基为上述含氮烷基上的至少一个氢原子为其他取代基所取代，如：烷基、羟基、卤素、氰基、羧基、酯基、芳基、环烷基、杂环烷基等等任何常见取代基团。未取代的氮杂环基指三元、四元、五元或六元环烷基环上的至少一个碳原子为氮所取代；取代的含氮环烷基指上述氮杂环上的至少一个氢原子为其他取代基所取代，如：烷基、羟基、卤素、氰基、羧基、酯基、芳基、环烷基、杂环烷基等等任何常见取代基团。本实施例中的含氟基团R可选自含氟烷基、含氟环烷基、含氟杂环烷基、含氟芳基、含氟杂芳基等；上述含氟烷基、含氟环烷基、含氟杂环烷基、含氟芳基、含氟杂芳基指含碳原子数不超过20的烷基、碳原子数不超过10的环烷基、碳原子数不超过10的杂环烷基、碳原子数不超过10的芳基、碳原子数不超过10的杂芳基上的至少一个氢原子为氟原子所取代，其他氢原子还可同时为烷基、羟基、卤素、氰基、羧基、酯基、芳基、环烷基、杂环烷基等等任何常见取代基团。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，其特征还在于：上述G优选自五元或六元的芳香环或杂芳环。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，其特征还在于：上述X优选自取代或未取代的胺、取代或未取代的含氮环烷基。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，其特征还在于：上述R优选自取代或未取代的含氟烷基、取代或未取代的含氟环烷基。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，其特征还在于：上述Cz具有手性。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，其特征还在于，该小分子化合物具有如下一种或多种的用途：A.Tyk2抑制剂；B.JAK1抑制剂；C.JAK1/Tyk2双重抑制剂；D.Tyk2/JAK2双重抑制剂。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，其特征还在于：用于制备治疗、预防和缓解自身免疫性疾病的药物；上述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强制性脊柱炎、红斑狼疮、银屑病、斑秃、白癜风等和过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、湿疹、神经性皮炎或类似的适应症。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，其特征还在于，包括如下步骤制造而成：S1.由化合物1与化合物2反应生成中间体1；S2.由中间体1与化合物3反应生成目标产物；上述化合物1的结构如下所示：上述化合物2的结构如下所示：上述化合物3的结构如下所示：上述中间体1的结构如下所示：其中，上述L1与L1’为能相互发生反应的活性基团；上述L2为能与氨基发生反应的活性基团。反应方程式如下所示：进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，其特征还在于，包括如下步骤制造而成：S1.由化合物1与化合物2反应生成中间体1；S2.由中间体1与化合物3反应生成中间体2；S3.由中间体2脱氨基保护基的产物与化合物4反应生成目标产物；上述化合物1的结构如下所示：上述化合物2的结构如下所示：上述化合物3的结构如下所示：n，m为0或自然数，R1为吸电子基，pro为氨基保护基；上述化合物4的结构如下所示：上述中间体1的结构如下所示：上述中间体2的结构如下所示：其中，上述L1与L1’为能相互发生反应的活性基团；上述L2为氨基保护基；上述L3为能与氨基发生反应的活性基团。反应方程式如下所示：进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，其特征还在于：上述化合物1上的氨基经保护后再进行后续反应。专利技术的作用和效果：本专利技术根据JAK激酶的蛋白结构，特别是Tyk2的蛋白结构，进行了小分子化合物药物有目的的合理设计，合成的化合物首先进行JAK的激酶生化活性检测，跟据IC50建立SAR(structure-activityrelationship)，对IC50在200nM以下的强效抑制剂再进行细胞学的测试，并确定化合物的选择性。参见具体活性实验数据可以发现，本专利技术涉及的几类化合物具有良好的JAK激酶酶活性抑制和细胞生物学酶细胞活性的抑制能力。本专利技术提供的抑制剂也可以用于其它自身免疫性相关的皮肤病如斑秃，白癜风，皮肤表现为主的红斑狼疮，扁平苔藓，光泽苔藓，硬化萎缩性苔藓，脂膜炎，以及过敏性疾病如特应性皮炎，湿疹，神经性皮炎本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种小分子化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种小分子化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物或其药学上可接受的盐：



其中，所述G为具有芳香性的基团；
所述X为含氮基团；
所述R为含氟基团；
所述Cz与X基团中的氮原子相连。


2.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述G选自五元或六元的芳香环或杂芳环。


3.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述X选自取代或未取代的胺、取代或未取代的氮杂环。


4.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述R选自取代或未取代的含氟烷基、取代或未取代的含氟环烷基。


5.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述Cz具有手性。


6.如权利要求1-5任一所述的一种小分子化合物，其特征在于，具有如下一种或多种的用途：
A.Tyk2抑制剂；
B.JAK1抑制剂；
C.JAK1/Tyk2双重抑制剂；
D.Tyk2/JAK2双重抑制剂。


7.如权利要求1-5任一所述的一种小分子化合物，其特征在于：用于制备治疗、预防和缓解自身免疫性和过敏性疾病的药物；
所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎，红斑狼疮，银屑病，斑秃，白癜风，以及过敏性炎症性疾病病如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、湿疹、神经性皮炎，或类似的其它适应症等。


8.如权利要求1所述的一种小分子化合物的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：方文奎，李冠群，蔡雨婷，朱文浩，潘翔，王增全，
申请(专利权)人：嘉兴特科罗生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33