本发明专利技术涉及酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。具体而言，本发明专利技术涉及酪氨酸激酶抑制剂式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
The use of tyrosine kinase inhibitor combined with CDK4 / 6 inhibitor in the preparation of drugs for the prevention or treatment of tumor diseases
【技术实现步骤摘要】
酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途
本专利技术属于医药领域，涉及酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于治疗肿瘤疾病也是科学研究的热点。受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白，在多种细胞中表达，调节细胞的生长、分化和新生血管生成。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生，另外还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。目前已公开了一些酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼(Lapatinib)、来那替尼(Neratinib)等。WO2011029265公开了一种有效的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法，其结构如式I所示，该化合物具有明显的药效优势。CN102933574A中描述了该化合物的二马来酸盐形式，其具有改善的理化性质、药代动力学性质以及生物利用度。另外，已有大量研究发现肿瘤与细胞周期反常相关，大部分肿瘤都存在有丝分裂信号蛋白的大量突变/抗有丝分裂信号蛋白缺陷，基因组不稳定性(GIN)和染色体组不稳定性(CIN)，这三种基本的细胞周期缺陷都直接或间接由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的失控引起。细胞周期蛋白CyclinB/CDK1、CyclinA/CDK2、CyclinE/CDK2、CyclinD/CDK4、CyclinD/CDK6和其它杂二聚物(包括CDK3和CDK7)是细胞周期进展的重要调节剂。目前已公开了一些CDK抑制剂，其中CDK4/6抑制剂有abemaciclib、ribociclib、palbociclib等等。W02014183520提供了一种有效的CDK4/6抑制剂，其结构如式II所示，WO2016124067公开了上述新的CDK4/6抑制剂的羟乙基磺酸盐。现有技术公开了一些酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合用于肿瘤疾病治疗的方案。ShomGoel等(CancerCell29,255–269)公开了拉帕替尼和abemaciclib用于治疗拉帕替尼耐药的HER-2阳性乳腺癌细胞，结果显示两者联合治疗后能够有效的协同抑制乳腺癌细胞的活力。本专利技术提供了一种新的酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，并显示了良好的抑瘤效果。
技术实现思路
本专利技术提供了酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，其中，所述酪氨酸激酶抑制剂选自式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，在某些实施方式中，所述的CDK4/6抑制剂可以是abemaciclib、ribociclib、palbociclib、alvocidib、trilaciclib、voruciclib、AT-7519、G1T-38、FLX-925、INOC-005、G1T28-1、BPI-1178、gossypin、G1T30-1、GZ-38-1、P-276-00、staurosporine、R-547、PAN-1215、PD-0183812、AG-024322、NSC-625987、CGP-82996、PD-171851或式(II)所示化合物，优选abemaciclib、ribociclib、palbociclib、alvocidib或式(II)所示化合物，更优选式(II)所示化合物或其复合物或其可药用盐，在某些实施方式中，所述肿瘤疾病可以是乳腺肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌。在某些实施方式中，所述肿瘤疾病选自HER2阳性或HER2突变肿瘤。在某些实施方式中，所述肿瘤疾病选自HER2阳性或HER2突变的乳腺癌或胃癌。在某些实施方式中，所述的胃癌包括胃食管结合部癌。在某些实施方式中，所述的胃癌为HER2抑制剂耐药的胃癌。在某些实施方式中，所述的HER2抑制剂选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、阿法替尼、卡奈替尼(Canertinib)、来那替尼和式(I)所示化合物中的一种或几种，优选式(I)所示化合物。在某些实施方式中，所述的乳腺肿瘤选自乳头肿瘤、男性乳腺肿瘤、乳腺恶性淋巴瘤、纤维上皮性肿瘤、上皮-肌上皮性肿瘤、导管内癌、小叶原位癌、乳头湿疹样乳腺癌、早期浸润性导管癌、早期浸润性小叶癌、乳头状癌、髓样癌、小管癌、腺样囊性癌、粘液腺癌、大汗腺样癌、鳞状细胞癌、浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌。本专利技术优选的实施方式中，所述式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体与CDK4/6抑制剂的重量比例选自0.01:1-100:1，优选1:0.1、1:0.125、1:0.14、1:0.15、1:0.175、1:0.1875、1:0.2、1:0.25、1:0.28、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.5、1:0.7、1:0.75、1:1、1:1.25、1:1.75、1:2、1:2.5、1:3.5、1:4、1:5、1:8、1:10、1:15、2:15、1:20、1:25、3:1、3:2、6:1、6:5、6:7、8:5、8:7、12:1、15:7、16:3、16:5、16:7、16:15、16:25、16:35、24:5、24:7、60:7。本专利技术优选的另一个实施方式中，所述式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体的剂量范围选自100-1000mg；所述CDK4/6抑制剂的剂量范围选自1-1000mg。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体的剂量选自100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg，600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg。本专利技术所述CDK4/6抑制剂的剂量选自5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg，600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg。本专利技术所述药物的可药用盐可以是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，/n
【技术特征摘要】
20180821 CN 2018109555189;20190620 CN 2019105370151.式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述CDK4/6抑制剂选自abemaciclib、ribociclib、palbociclib、alvocidib、trilaciclib、voruciclib、AT-7519、G1T-38、FLX-925、INOC-005、G1T28-1、BPI-1178、gossypin、G1T30-1、GZ-38-1、P-276-00、staurosporine、R-547、PAN-1215、PD-0183812、AG-024322、NSC-625987、CGP-82996、PD-171851或式(II)所示化合物，优选abemaciclib、ribociclib、palbociclib、alvocidib或式(II)所示化合物，更优选式(II)所示化合物或其复合物或其可药用盐，
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述肿瘤疾病选自HER2阳性或HER2突变肿瘤。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述肿瘤疾病选自乳腺肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述的乳腺肿瘤选自乳头肿瘤、男性乳腺肿瘤、乳腺恶性淋巴瘤、纤维上皮性肿瘤、上皮-肌上皮性肿瘤、导管内癌、小叶原位癌、乳头湿疹样乳腺癌、早期浸润性导...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋家骅，廖成，张连山，孙飘扬，沈琳，高静，龚继芳，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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