一种含有喹啉衍生物的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种含有喹啉衍生物的药物组合物。具体而言，本发明专利技术提供了一种制备含有(R,E)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑(1‑甲基吡咯烷基‑2‑基)‑丙烯酰胺或其药理学上可接受盐的药物组合物的方法，该制备方法适合于工业化大生产，所得样品具有溶出迅速且均一等特点。

A pharmaceutical composition containing quinoline derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种含有喹啉衍生物的药物组合物本申请要求申请日为2017年10月24日的中国专利申请CN201711002771.4的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种制备(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药理学上可接受盐的药物组合物的方法。
技术介绍
蛋白激酶(PKs)可以分成两类：蛋白酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶。PTKs可使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，STKs可以磷酸化丝氨酸、苏氨酸残基。酪氨酸激酶又可以分为受体型和非受体型。目前，在人类基因中已有90种酪氨酸激酶编码基因被识别，其中约60种是受体型，约30种是非受体型。CN102471312B公开了一种小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺，该化合物具有式I所示的结构，CN102933574B公开了式I化合物的马来酸盐形式，其相对于其他盐和式I化合物本身在溶解度以及生物利用度和药代动力学方面更具优势。CN103974949B公开了式I化合物二马来酸盐的I型结晶。该晶型具有良好的晶型稳定性和化学稳定性，可用于制备治疗与EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶有关的疾病的药物。WO2017129087、WO2017129088公开了(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，其制备方法包括：将活性成分与药学可接受的药用辅料混合，湿法制粒，干燥，压片制成片剂或灌装制成胶囊的步骤。该药物组合物溶出迅速，批次样品溶出速度均一。但将WO2017129087或WO2017129088的工艺进行放大实验时，所得样品的溶出速率明显低于相对应地小试批次样品，而且批次间药物制剂溶出速度也不均一。影响药物组合物溶出速度的原因是复杂的，处方中药物辅料的种类、比例、水分、颗粒的粒径、压片的速度及硬度等中的任意一种或多种都有可能影响到最终的溶出速度。因此提供一种放大后仍然保持所需要的溶出速度、且保持批次间均一性的药物组合物是非常困难的。在制药领域，可用于样品干燥的方式很多，譬如常压干燥，减压干燥，喷雾干燥。沸腾干燥，冷冻干燥，红外干燥，微波干燥，吸湿干燥，等等。每一种干燥方式都具有其自身优点和缺点。在干燥方式选择时，技术人员通常会选择能耗低，简单易行的，例如减压干燥。在制剂研究的小试阶段，更倾向于利用减压干燥或常压鼓风干燥等。本专利技术意外地发现利用动态干燥的方式进行制粒后干燥，所得药物组合物的溶出度能达到小试批次样品的水平，且批次间溶出度均一。
技术实现思路
本专利技术提供了一种含有活性成分(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药理学上可接受盐的药物组合物，该药物组合物由活性成分、润湿剂与任选自崩解剂、填充剂、粘合剂或润滑剂中的至少一种药用辅料相混合制粒后动态干燥，任选与润滑剂总混后粒压片或灌装胶囊获得。基于药物组合物的总重量，所述活性成分的含量范围为5～70％，优选10～50％，在具体实施方案中可以为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50％，更优选为20～40％。进一步地，本专利技术所述润湿剂选自但不限于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、水中的至少一种，优选自乙醇、甲醇、水中的至少一种，更优选为乙醇/水，在一些实施方案中，乙醇/水中乙醇的含量可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99％，优选为50～95％，更优选为80～95％。在一些实施方案中，动态干燥，即通过干燥容器中机械搅拌或在干燥容器中通入干燥气流，使物料处于运动状态下得以干燥。边搅拌边干燥，流化干燥都属于这种干燥方式。本专利技术所述动态干燥选自但不限于搅拌干燥、流化干燥，优选为流化干燥。在另一些实施方案中，本专利技术所述制粒方式采用高速剪切制粒法或流化床喷雾制粒法。本专利技术所述高速剪切制粒法是指将待制粒组分加入到高速剪切湿法制粒机中，在搅拌混合和高速剪切的动态情况下，将粘合剂液体加入制粒机中进行湿法制粒。本专利技术所述流化床喷雾制粒是指将待制粒组分加入到流化床中，在流化床中通入气体使物料处于流化状态，将粘合剂液体喷入流化床制粒。本专利技术所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选所述崩解剂的含量为基于组合物总重量的2～20％。本专利技术所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉和乳糖中的一种或多种，基于组合物总重量，所述填充剂的含量约为5～80％，可以为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80％。本专利技术所述粘合剂优选羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素中的一种或多种，基于组合物总重量，所述粘合剂的含量约为0.5～15％，可以为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15％。本专利技术所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、胶体二氧化硅中的一种或多种，基于组合物总重量，所述润滑剂的含量约为0.5～5％，可以为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有活性成分(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药理学上可接受盐的药物组合物，其由活性成分、润湿剂与任选自崩解剂、填充剂、粘合剂或润滑剂中的至少一种药用辅料相混合制粒后动态干燥，任选与润滑剂混合后压片或灌装胶囊获得。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171024 CN 2017110027714一种含有活性成分(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药理学上可接受盐的药物组合物，其由活性成分、润湿剂与任选自崩解剂、填充剂、粘合剂或润滑剂中的至少一种药用辅料相混合制粒后动态干燥，任选与润滑剂混合后压片或灌装胶囊获得。


根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述润湿剂选自乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、水中的至少一种，优选自乙醇、甲醇、水中的至少一种。


根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选所述崩解剂的含量为基于组合物总重量的2～20％。


根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉和乳糖中的一种或多种，优选所述填充剂的含量为基于组合物总重量计的5～80％。


根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂优选羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素中的一种或多种，优选所述粘合剂的含量为基于组合物总重量计的0.5～15％。


根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、胶体二氧化硅中的一种或多种，优选所述润滑剂的含量为基于组合物总重量计的0.5～5％。


根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述动态干燥选自搅拌干燥、流化干燥，优选为流化干燥。


根据权利要求1-7中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：张新华，王晨阳，张代美，白剑峰，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32