双氢青蒿素与喹诺酮偶联物在制备Wnt信号通路激动剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了式I所示的双氢青蒿素与喹诺酮偶联物在制备Wnt信号通路激动剂中的应用，拓宽了其制药用途。

Application of dihydroartemisinin quinolone coupling compound in the preparation of Wnt signal pathway activator

The invention discloses the application of dihydroartemisinin and quinolone coupling compound shown in formula I in the preparation of Wnt signal pathway activator, and widens its pharmaceutical application.

【技术实现步骤摘要】
双氢青蒿素与喹诺酮偶联物在制备Wnt信号通路激动剂中的应用
本专利技术属于化合物的医药用途
，涉及一类双氢青蒿素与喹诺酮偶联物在制备Wnt信号通路激动剂中的应用。
技术介绍
双氢青蒿素是青蒿素衍生物，具有高效、低毒的抗疟活性。近年来研究表明，双氢青蒿素及其衍生物还具有抗肿瘤、抗炎、抗组织纤维化等多种生物活性。喹诺酮药物(如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星)是目前治疗广泛耐多药结核病(MDR-TB)的首选药物，其对结核分枝杆菌有很好的抑制或杀灭作用，且与非喹诺酮类抗结核药物不产生明显的交叉耐药性，联合用药时对这些药物的活性无抑制作用，但喹诺酮药物长期使用会促使产生对上市喹诺酮药物耐药的结核分枝杆菌。专利技术人所在课题组在过去的研究中合成了双氢青蒿素与喹诺酮(克林沙星、环丙沙星、诺氟沙星、沙拉沙星)的偶联物，发现这些偶联物对结核分枝杆菌标准敏感株、临床分离敏感株、临床分离耐药株具有较好的抑菌效果，可用于制备抗结核药物。Wnt信号传导途径是由配体蛋白质Wnt和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径。经此途径，通过细胞表面受体胞内段的活化过程将细胞外的信号传递到细胞内。Wnt信号通路广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中，是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路。Wnt信号在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其它生理过程中具有至关重要的作用。Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)途径是Wnt途径中的一种，该途径会使得β-catenin能够积聚并定位于细胞核，随后通过基因转导以及TCF/LEF(T细胞因子/淋巴增强因子)转录因子诱导Wnt最终作用的目标基因转录，诱导后续的细胞反应的发生。Wnt信号通路在许多类型的干细胞中对控制细胞增殖起关键作用，最近的研究发现它也影响干细胞的分化。在人类胚胎干细胞、造血干细胞、肠道干细胞、皮肤干细胞内wnt信号通路具有维持干细胞增殖和抑制分化的功能。另外进一步的研究也发现wnt信号通路在肿瘤干细胞的分化和增殖中也表现出与正常干细胞相似的功能。因此，对wnt信号通路的小分子调节剂(激动剂或抑制剂)的研究不仅具有重要的科研意义，还具有极大的潜力开发出以wnt信号通路为靶向的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于考察双氢青蒿素与喹诺酮偶联物的Wnt信号通路激动活性，以拓宽其制药用途。经研究，本专利技术提供如下技术方案：式I所示的双氢青蒿素与喹诺酮偶联物或其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备Wnt信号通路激动剂中的应用：式I中，linker选自：-(CH2)n-或-CO(CH2)nCO-，n选自2,3或4；X选自：C1-C3烷基；环丙基；取代或未取代的苯基，所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、胺基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；Z选自：N或C-R1；R1选自H、卤素或C1-C3烷氧基；Y选自：R’选自氢或C1-C3烷基；R2选自氢、卤素或C1-C3烷基；m选自1或2；*表示与linker的连接端；#表示与芳环的连接端。进一步，式I中，linker选自：-(CH2)n-或-CO(CH2)nCO-，n选自2或3；X选自：甲基、乙基、环丙基、苯基或卤素取代苯基；Z选自：N或C-R1；R1选自H、卤素、甲氧基或乙氧基；Y选自：R’选自氢或甲基；R2选自氢、卤素或甲基；m选自1或2；*表示与linker的连接端；#表示与芳环的连接端。进一步，式I中，linker选自：-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-COCH2CH2CO-；X选自：乙基、环丙基或4-氟苯基；Z选自：N或C-R1；R1选自H、氟、氯或甲氧基；Y选自R’选自氢或甲基；R2选自氢或甲基；m选自1或2；*表示与linker的连接端；#表示与芳环的连接端。进一步，式I所示的双氢青蒿素与喹诺酮偶联物为以下化合物中的任一种：进一步，式I所示的双氢青蒿素与喹诺酮偶联物为以下化合物中的任一种：TM1-1、TM1-2、TM1-3、TM1-4、TM1-5、TM1-6、TM1-7、TM1-8、TM1-9、TM1-10、TM1-11、TM1-12。进一步，所述Wnt信号通路激动剂为Wnt/β-连环蛋白信号通路激动剂。除另有说明外，本专利技术中的术语“消旋体”是指由等量对映体构成的光学不活性的有机物。“立体异构体”是指原子组成及键接相同而原子在三维空间排列上不同的分子。“氮氧化物”是指三级氮连接氧原子形成+N-O-结构单元的有机物。“药学上可接受的盐”可以是酸性盐，也可以是碱性盐，例如无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐或有机碱盐。本专利技术的有益效果在于：本专利技术公开了式I所示的双氢青蒿素与喹诺酮偶联物在制备Wnt信号通路激动剂中的应用，拓宽了其制药用途。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中使用的主要试剂及规格:克林沙星、沙拉沙星(郑州克尔泰生化科技有限公司,>95％)；诺氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、加替沙星、莫西沙星(成都爱斯特贸易有限公司,AR)；依诺沙星、巴洛沙星(上海达瑞精细化工有限公司,AR)；双氢青蒿素(DHA)(重庆华立武陵山制药有限公司,AR)；其余试剂均为市售化学纯或分析纯产品,未经纯化直接使用。优选实施例中使用的主要仪器及型号:熔点测定仪(X-6,北京福凯仪器有限公司)；核磁共振仪(AV-400,Bruker,ΜSA；600DD2型,600MHz,Agilent,ΜSA；TMS为内标)；高分辨质谱仪(HRESIMS)(Varian7.0T,Varian,ΜSA)。实施例1.目标化合物的制备1.目标化合物TM1系列的合成目标化合物TM1系列(TM1-1～TM1-12)按照中国专利104418864B(双氢青蒿素与喹诺酮类化合物的偶联物及其制备方法和应用)中所述方法进行制备。2.目标化合物TM9系列的合成1)中间体IM3的合成中间体IM3按照中国专利104418864B(双氢青蒿素与喹诺酮类化合物的偶联物及其制备方法和应用)中所述方法进行制备。2)目标化合物TM9系列的合成于100mL反应瓶中加入IM3(1mmol)和二氯甲烷(DCM)3mL,-10℃～0℃搅拌,部分溶解,顺次加入N,N’-二异丙基乙胺(DIPEA,1.5mmol)、特戊酰氯(1.5mmol),-10℃～0℃继续搅拌反应约0.5h,加入FQ(1mmol),薄层色谱法(TLC)监测反应进程。反应终止后,减压抽滤,滤饼用DCM(2mL×3)洗涤,收集洗液及滤液,加DCM10mL,依次以饱和NaHCO3水溶液、5％柠檬酸水溶液、饱和NaCl水溶液(各10mL×2)洗涤,无水Na2SO4干燥,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的双氢青蒿素与喹诺酮偶联物或其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备Wnt信号通路激动剂中的应用：/n

【技术特征摘要】
1.式I所示的双氢青蒿素与喹诺酮偶联物或其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备Wnt信号通路激动剂中的应用：



式I中，
linker选自：-(CH2)n-或-CO(CH2)nCO-，n选自2,3或4；
X选自：C1-C3烷基；环丙基；取代或未取代的苯基，所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、胺基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
Z选自：N或C-R1；R1选自H、卤素或C1-C3烷氧基；
Y选自：R’选自氢或C1-C3烷基；R2选自氢、卤素或C1-C3烷基；m选自1或2；*表示与linker的连接端；#表示与芳环的连接端。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：式I中，
linker选自：-(CH2)n-或-CO(CH2)nCO-，n选自2或3；
X选自：甲基、乙基、环丙基、苯基或卤素取代苯基；
Z选自：N或C-R1；R1选自H、卤素、甲氧基或乙氧基；
Y选自：R’选自氢或甲基；R2选自氢、卤素或甲基；m选自1或2；*表示与linker...

【专利技术属性】
技术研发人员：范莉，唐雪梅，杨大成，罗鹏，周福委，孙晓丽，张书虹，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50