用于治疗结直肠癌的喹啉衍生物制造技术

一种用于治疗结直肠癌的喹啉衍生物，具体涉及1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺能够有效治疗化疗药物和/或靶向药物治疗失败的结直肠癌，能够稳定或者缓解化疗药物和/或靶向药物治疗失败的结直肠癌患者病情。

Quinoline derivatives for the treatment of colorectal cancer

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗结直肠癌的喹啉衍生物相关申请的交叉引用本申请要求向中华人民共和国国家知识产权局于2017年05月26日提交的第201710382549.5号中国专利技术专利申请的权益，在此将它们的全部内容以援引的方式整体并入本文中。
本专利技术涉及喹啉衍生物用于治疗结直肠癌的用途，属于医药

技术介绍
结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在世界不同地区差异很大，以北美洲、大洋洲最高，欧洲居中，亚非地区较低。在美国，结直肠癌的发病率和死亡率居所有肿瘤的前列；在中国，结直肠癌的发病率和死亡率也日益上升。随着人们生活方式、饮食结构的改变，平均寿命的提高，结直肠癌的发病率可能还将进一步上升。结直肠癌发生部位包括直肠、乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠、横结肠等。常见的结直肠癌组织学类型包括腺癌、腺鳞癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌和未分化癌等；其中腺癌最为常见，可分为筛状粉刺型腺癌、髓样癌、微乳头癌、粘液腺癌、锯齿状腺癌和印戒细胞癌。近年来，随着新的分子靶向药物的研发和个体化治疗的应用，使结直肠癌患者的存活率有了显著改善，人们逐渐认识到靶向药物治疗与相关基因检测之间的密切联系，因此，对结直肠癌的分子生物学及分子靶向治疗的研究已成为目前肿瘤治疗及预后的热点之一；RAS基因检测与结直肠癌及其靶向治疗的关系也备受关注，且已取得一定的进展。RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有3种：HRAS、KRAS和NRAS，分别定位于11、12和1号染色体上。其中，KRAS基因是突变频率最高的致癌基因；它的突变激活是人类多种肿瘤细胞恶性转化的主要原因之一。KRAS基因发生突变后，抑制了自身的GTP酶活性，使其不易被GAPs激活，使得KRAS蛋白总是处于活化状态，最终导致信号转导通路异常活化，不受EGFR上游信号指令的影响。这种状态下如果使用靶向药物，例如EGFR单抗，虽然能与细胞膜表面EGFR结合，阻滞了信号通路的下传，但KRAS基因突变后发生自身磷酸化，抗拒EGFR单抗的作用，从而治疗无效。可见，靶向药物治疗并非对所有EGFR过表达的结直肠癌都有效。有研究显示KRAS野生型的患者能够从EGFR抑制剂(如西妥昔单抗或帕尼单抗)获益，而突变型则不能(参见：《中国医刊》2013，48(7)：23-26)。此外，KRAS突变使结肠癌患者对放疗的敏感性下降，而通过抑制结肠癌细胞KRAS基因突变表达可提高放疗的敏感性。而且，KRAS突变与结直肠癌的治疗方案及疗效息息相关，《NCCN结直肠癌临床实践指南》指出转移性结直肠癌应检测KRAS基因状态，进而指导用药。因此，进一步寻找结直肠癌的治疗药物是十分必要的。
技术实现思路
第一方面，本专利技术提供了一种治疗结直肠癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中所述结直肠癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的结直肠癌。化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：第二方面，本专利技术提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗结直肠癌的药物组合物中的用途，其中所述结直肠癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的结直肠癌。第三方面，本专利技术提供了一种治疗结直肠癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体，其中所述结直肠癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的结直肠癌。第四方面，本专利技术提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗结直肠癌的说明书，其中所述结直肠癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的结直肠癌。具体实施方式第一方面，本申请提供了一种治疗结直肠癌的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中所述结直肠癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的结直肠癌。其中，所述的化疗药物包括但不限于喜树碱类抗肿瘤药、铂配合物或氟嘧啶衍生物；所述的靶向药物包括但不限于EGFR抑制剂或VEGFR抑制剂。本专利技术还提供了一种治疗RAS突变的结直肠癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些典型的实施方案中，所述结直肠癌为RAS突变的晚期和/或转移性结直肠癌。在一些更为典型的实施方案中，所述结直肠癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的RAS突变的晚期和/或转移性结直肠癌。在本专利技术的一些实施方案中，提供了一种治疗RAS突变的结直肠腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些典型的实施方案中，所述结直肠腺癌为RAS突变的晚期和/或转移性结直肠腺癌。在一些更为典型的实施方案中，所述结直肠腺癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的晚期和/或转移性结直肠腺癌。在本专利技术的一些实施方案中，所述的RAS突变包括但不限于KRAS和NRAS突变。在一些实施方案中，所述的RAS突变为KRAS突变。在一些更为典型的实施例中，所述的KRAS突变为KRAS基因密码子2位的突变。在一些实施方案中，所述的RAS突变为NRAS突变。在一些更为典型的实施例中，所述的NRAS突变为NRAS基因密码子2位和/或3位的突变。化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I的药学上可接受的盐在本专利技术的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一些特定的实施方案中，通过口服给药。给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗结直肠癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中所述结直肠癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的结直肠癌，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170526 CN 2017103825495一种治疗结直肠癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中所述结直肠癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的结直肠癌，





一种治疗RAS突变的结直肠癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐；优选所述结直肠癌为RAS突变的晚期和/或转移性结直肠癌；更优选所述结直肠癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的RAS突变的晚期和/或转移性结直肠癌。


权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的化疗药物选自喜树碱类抗肿瘤药、铂配合物或氟嘧啶衍生物；所述的靶向药物选自EGFR抑制剂或VEGFR抑制剂。


权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述结直肠癌为结直肠腺癌。


权利要求4所述的方法，其特征在于，所述结直肠腺癌为筛状粉刺型腺癌、髓样癌、微乳头癌、粘液腺癌、锯齿状腺癌或印戒细胞癌。


权利要求2-5任一项所述的方法，其特征在于，所述RAS突变为KRAS和NRAS；优选KRAS基因密码子2位的突变；优选NRAS基因密码子2位和/或3位的突变。


权利要求1-6任一项所述的方法，所述化合物I或其药学上可接受的盐为盐酸盐，优选二盐酸盐。


权利要求1-7任一项所述的方法，其中，化合物I或其药学上可接受的盐的给药日剂量为如下给药日剂量中的一种：2毫克至20毫克、5毫克至20毫...

【专利技术属性】
技术研发人员：江海，刘雯雯，于鼎，陈莉，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32