含克莱拉尼的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及含克莱拉尼的药物组合物及其用途。本发明专利技术涉及包括克莱拉尼或其盐与非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的组合在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途，其中，所述的克莱拉尼以及非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂以序贯或者同时中的至少一种方式提供给受试者用于治疗增殖性疾病，其中，所述的受试者为人类受试者。

Pharmaceutical composition containing claranil and its application

【技术实现步骤摘要】
含克莱拉尼的药物组合物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请号62/779,128(申请日为2018年12月20日)和美国临时申请号62/861,424(申请日为2019年6月20日)的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
本专利技术涉及用于治疗增殖性疾病的克莱拉尼(crenolanib)或其盐和一种非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂，以及一种恒温动物，尤其是人类的治疗方法，其中所述的治疗方法为对患有所述疾病或者病症的受试者施用治疗有效量的克莱拉尼和一种非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂。
技术介绍
在不限制本专利技术范围的情况下，其背景可描述为与癌症治疗相关以及包括克莱拉尼的新型组合疗法的用途。关于这种组合疗法，在Michael等人发表的“PhaseIbstudyofCP-868,596,aPDGFRinhibitor,combinedwithdocetaxelwithorwithoutaxitinib,aVEGFRinhibitor”,BritishJournalofCancer103卷,1554–1561页(2010年11月9日)，这篇论文中有所教导。该论文教导用CP-868,596(克莱拉尼)与紫杉烷和VEGF抑制剂阿西替尼(AG-013736)组合治疗癌症患者。在复发或难治性晚期实体瘤患者的一项Ib期临床试验中评估了克莱拉尼和阿西替尼(一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂)以及多西紫杉醇化疗的组合疗法[27]。该临床试验中接受三联疗法的肿瘤类型包括非小细胞肺癌、前列腺癌、食道腺癌以及其他实体瘤。这些患者中约有一半接受过≥2次的先前化疗方案。总共有4个不同群组的48名患者接受了治疗：第1群组(7名患者)：克莱拉尼60mgBID加多西紫杉醇75mg/m2；第2群组(25名患者)：克莱拉尼100mgBID加多西紫杉醇75mg/m2；第3群组(7名患者)：克莱拉尼100mgBID加多西紫杉醇100mg/m2；第4群组(9名患者)：克莱拉尼60mgBID加多西紫杉醇75mg/m2加阿西替尼5mgBID。接受三联疗法的第4群组患者与仅多西紫杉醇与克莱拉尼联用的患者相比，似乎有改善的疗效。9名接受三联疗法的患者，其中的8名(89％)达到疾病稳定(SD)至少4个半月，包括1名患有食道腺癌的患者；而39名经克莱拉尼加多西紫杉醇治疗的患者只有11名患者(28％)达到了疾病稳定。这种三联组合疗法的毒性包括每种单独药物的已知毒性，但也包括比预期相对于单独多西紫杉醇更多的粘膜炎样症状和中性粒细胞减少症。因此，克莱拉尼的剂量没有像原先预期的那样增加到100mgBID。虽然毒性只能在如此小的一组中进行近似和定性评估，但是预期之外的毒性导致计划中的剂量升级的中止以及治疗结束。在同一作者的早期研究中(Michael等人,“PhaseIbstudyofCP-868,596,aPDGFRinhibitor,incombinationwithdocetaxel(Doc)withorwithoutAG-013736,aVEGFinhibitor”JournalofClinicalOncology200826:15_suppl,3549-3549)，作者先前发现使用克莱拉尼和AG-013736(阿西替尼)的显著副作用包括恶心、腹泻、呕吐、贫血、嗜睡、口腔炎、中性粒细胞减少、厌食、外周水肿和高血压。因此，对于治疗具有多种突变的癌症、对一线治疗产生抗性的癌症、和/或减少或减轻癌症治疗副作用的需求依然存在。
技术实现思路
在一种实施方式中，本专利技术包括或其盐与非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的组合在治疗增殖性疾病中的用途。在一种实施方式中，本专利技术包括克莱拉尼或其盐与非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的组合在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本专利技术包括或其盐与非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的组合在治疗增殖性疾病中的用途。一方面，所述增殖性疾病为以下疾病的至少一种：胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌症、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌(gastriccancer)、胃食管连接部(GEJ)腺癌、胃腺癌、IIIB期胃腺癌、IV期浸润性胃腺癌、转移性食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、非小细胞癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、胃部癌症(stomachcancer)、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宫癌或其他实体肿瘤。另一方面，所述治疗有效量的克莱拉尼为每天约50mg至500mg、每天100mg至450mg、每天200mg至400mg、每天300mg至500mg、每天350mg至500mg、或每天400mg至500mg。另一方面，所述治疗有效量的克莱拉尼是以包括连续、间歇、全身或局部在内的至少一种方式施用。另一方面，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，所述治疗有效量的克莱拉尼被配制为以以口服、静脉内或腹膜内给药，每天给药多至三次。另一方面，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，所述治疗有效量的克莱拉尼以口服、静脉内或腹膜内给药，每天给药多至三次。另一方面，所述克莱拉尼为苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼或琥珀酸克莱拉尼。另一方面，所述方法包括进一步向受试者提供化疗剂，其中，所述化疗剂包含烷化剂、抗代谢物、天然产物或其组合中的一种或多种。另一方面，所述化疗剂为一种烷化剂，其为包括以下烷化剂的一种或多种：卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲佐菌素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。另一方面，所述烷化剂的治疗有效量大约为：每6周22mg至40mg、每6周150mg至200mg、每天4mg至20mg持续3至6周、在5天内给予2,000mg至4,750mg、每天4mg至19mg、3周内5天每天1.44g至3.12g、每6周150mg至340mg、6周内5天每天600mg至1,300mg、每日90mg至390mg、6周内5天每天24mg至260mg、每6周240mg至1,690mg、每4周72mg至234mg、每2周78mg至221mg。另一方面，所述治疗有效量的烷化剂以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。另一方面，所述治疗有效量的烷化剂被配制为通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，所述治疗有效量的烷化剂通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药另一方面，所述化疗剂为包括以下的一种或多种的抗代谢物：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡西他滨或吉西他滨。另一方面，所述抗代谢物的治疗有效量在21天周期的第1天大约为：3.6mg至7.8mg、12mg至1,300mg、600mg至1,300mg。另一方面，所述治疗有效量的抗代谢物以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。另一方面，所述治疗有效量的抗代谢物被配制为通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，所述治疗有效量的抗代谢物通过口服、静本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.克莱拉尼或其盐与非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的组合在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
20181213 US 62/779,128;20190614 US 62/861,4241.克莱拉尼或其盐与非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的组合在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。


2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述增殖性疾病为以下疾病的至少一种：胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌症、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、胃食管连接部(GEJ)腺癌、胃腺癌、IIIB期胃腺癌、IV期浸润性胃腺癌、转移性食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、非小细胞癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、胃部癌症、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宫癌或其他肿瘤。


3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述克莱拉尼或其药学上可接受盐的治疗有效量为每天50至500mg、每天100至450mg、每天200至400mg、每天300至500mg、每天350至500mg、或每天400至500mg。


4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐以连续、间歇、全身或局部中的至少一种施用。


5.根据权利要求1所述的用途，其中，治疗有效量的克莱拉尼被配制为以口服、静脉内或腹膜内给药，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，每天给药多至三次。


6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述克莱拉尼为：苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼或琥珀酸克莱拉尼。


7.根据权利要求1所述的用途，其中，所述用途进一步包括向受试者提供化疗剂，其中，所述化疗剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或其组合中的一种或多种。


8.根据权利要求7所述的用途，其中所述化疗剂为包括以下的一种或多种的烷化剂：卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲佐菌素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。


9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述烷化剂的治疗有效量为：每6周22mg至40mg、每6周150mg至200mg、每天4mg至20mg持续3至6周、在5天内给予2,000mg至4,750mg、每天4mg至19mg、3周内5天每天1.44g至3.12g、每6周150mg至340mg、6周内5天每天600mg至1,300mg、每日90mg至390mg、6周内5天每天24mg至260mg、每6周240mg至1,690mg、每4周72mg至234mg、每2周78mg至221mg。


10.根据权利要求8所述的用途，其中，所述治疗有效量的烷化剂以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。


11.根据权利要求8所述的用途，其中，所述治疗有效量的烷化剂被配制为以口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。


12.根据权利要求7所述的用途，其中，所述化疗剂为包括以下的一种或多种的抗代谢物：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡西他滨或吉西他滨。


13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述抗代谢物治疗有效量在21天周期的第1天为：3.6mg至7.8mg、12mg至1,300mg、600mg至1,300mg。


14.根据权利要求12所述的用途，其中，所述治疗有效量的抗代谢物以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。


15.根据权利要求12所述的用途，其中，所述治疗有效量的抗代谢物被配制为以口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。


16.根据权利要求7所述的用途，其中，所述化疗剂为包括以下的一种或者多种的抗增殖剂：长春碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博来霉素，雌莫司汀或丝裂霉素。


17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述化疗剂的治疗有效量为：0.48mg至3.7mg、7.2mg至28.9mg、30mg至78mg、96mg至455mg、72mg至260mg、每三周400mg至760mg、在21天周期的第1、3、5天给予42mg至260mg、每周一次198mg至650mg、21天周期内5天每天0.9mg至3.9mg、21天周期内5天每天150mg至910mg、每21天48mg至195mg、每3或4周一次90mg至312mg、每6周每周一次800mg、每21天14.4mg至36.4mg、每1到2周12.5个单位到47.5个单位、每天500mg至1,520mg、每6至8周12mg至52mg。


18.根据权利要求16所述的用途，其中，所述治疗有效量的化疗剂以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。


19.根据权利要求16所述的用途，其中，所述治疗有效量的化疗剂被配制为以口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。


20.根据权利要求1所述的用途，其中，所述非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂包括：ramucirumab、bevacizumab、ranibizumab、aflibercept、HLX12、ziv-aflibercept、vanucizumab、TX16、UB-922、BEVZ92、BCD-021、BI695502、CHS-5217、JHL1149、FKB238、Abevmy、ONS1045、PF06439535、HD204、SB8、TAB008、RPH001、BP102、HLX04、CT-P16、IBI305、LY01008、Mvasi、apagin、雷珠单抗、CHS-3351、PF582、Xlucane、FYB201、razumab、CHS-2020、FYB203、ABP-201、sevacizumab、brolucizumab、CSL346、faricimab、hPV19、TAB014、UB-924、VGX-100、VX70、STI-A0168、CVX-241、BI836880、ABT-165、conbercept、MP0250、MP0260、angiocal、abiciparpegol、安罗替尼、阿帕替尼、altiratinib、凡德他尼、利尼伐尼、莫替沙尼、necuparanib、HLX12、APX004、CDP791、HLX-06、IBI302、icrucumab、IMC-1C11、IMC-3C5、MSB0254、navicixizumab、tanibirumab、V-DOS47、卡博替尼、布立尼布、乳酸多韦替尼、法米替尼、foretinib、呋喹替尼、golvatinib、海那替尼、帕纳替尼、乐伐替尼、德立替尼、索拉非尼、尼达尼布、orantinib、pegdinetanib、西地尼布、rivoceranib、米哚妥林、sitravatinib、瑞格非尼、舒尼替尼、索凡替尼、特伐替尼、替沃扎尼、瓦拉他尼或帕唑帕尼。


21.根据权利要求1所述的用途，其中，所述非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的治疗有效量为：每两到三周250mg至1,425mg、每两到三周400mg至2,600mg、每两周40mg至475mg。


22.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗有效量的非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。


23.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗有效量的非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂被配制为以口服、静脉内、皮下、或腹膜内给药。


24.根据权利要求1所述的用途，其中，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，给予所述治疗有效量的克莱拉尼、非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂和治疗剂。


25.根据权利要求1所述的用途，其中，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，每天施用所述治疗有效量的克莱拉尼一次或多次或更多。


26.根据权利要求1所述的用途，其中，在患有增殖性疾病的受试者中提供治疗有效量的克莱拉尼。


27.根据权利要求1所述的用途，其中，所述受试者为被新诊断为患有增殖性疾病的患者或者在晚期情况下对于至少一线的化疗，所述增殖性疾病有所进展。


28.一种通过同时抑制PDGFR和VEGFR信号转导来双重抑制血管生成的组合物在制备用于治疗受试者增殖性疾病的药物中的用途，其中，所述组合物包括治疗有效量的非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂以及治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐，其中，所述受试者为人类受试者。


29.根据权利要求28所述的用途，其中，所述增殖性疾病为以下疾病的至少一种：胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌症、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、胃食管连接部(GEJ)腺癌、胃腺癌、IIIB期胃腺癌、IV期浸润性胃腺癌、转移性食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、非小细胞癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、胃部癌症、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宫癌或其他肿瘤。


30.根据权利要求28所述的用途，其中，所述治疗有效量的为：每天50mg至500mg、每天100至450mg、每天200至400mg、每天300至500mg、每天350至500mg、或每天400至500mg。


31.根据权利要求28所述的用途，其中，所述组合物进一步包括一种药物制剂，其中，所述药物制剂为包含以下一种或者多种：紫杉醇、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸钙、奥沙利铂、卡培他滨、干扰素α、替莫唑胺、卡铂、聚乙二醇化脂质体多柔比星、托泊替康、顺铂、培美曲塞或者其组合。


32.根据权利要求28所述的用途，其中，所述非阿西替尼或AG-013736的VEGF/VEGFR抑制剂包括：ramucirumab、bevacizumab、ranibi...

【专利技术属性】
技术研发人员：维奈·K·柴恩，
申请(专利权)人：安罗格制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US