医用化合物制造技术

本发明专利技术提供了一种医用化合物，其包含根据式(I)的合成的黄酮衍生物，其在C‑3位具有基团：其中R

Medical compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】医用化合物本专利技术涉及一种根据第一权利要求的前序部分所述类型的医用化合物，其特别地用于治疗恶性肿瘤，更特别地，用于治疗恶性上皮肿瘤和肺癌、结肠癌、黑色素瘤和皮肤鳞状癌，或用于抗炎和镇痛活性。在最近的几十年中，无论是在发展中国家还是在工业化国家，肿瘤疾病正在成为医学上的最大挑战之一，其也是造成死亡的主要原因之一。每年诊断出约160万新的瘤形成病例，迄今已知超过100种不同类型的瘤形成，包括各种各样的上皮肿瘤，尤其是乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肝癌和皮肤癌。尽管在肿瘤疾病的治疗方面取得了进展，但无疑仍需要进一步的发展，这主要是由于与最常见的抗癌疗法(例如化学疗法和放射疗法)相关的严重的副作用。在寻找新药的过程中，几项研究试图调查源自水果和蔬菜的被称为植物保护产品的物质的抗肿瘤潜力。在迄今已知的植物保护产品中，黄酮和类黄酮，特别是槲皮素，在许多研究中显示出对不同肿瘤细胞系，例如白血病HL-60，结肠癌SW-480，小鼠乳腺癌4T1和鳞状细胞癌A431的抗肿瘤特性。槲皮素(3,3',4',5,7-五羟基黄酮)是一种天然类黄酮，其特征在于存在5个羟基，这是其生物活性的原因。它存在于多种植物中，特别是西兰花、茶叶、洋葱、胡萝卜。在自然界中，其活性可以抑制植物中胚胎的双边生长。最具代表性的槲皮素衍生物是糖苷和酯。大量研究表明，槲皮素具有抗氧化能力，这归因于A环中的羟基和B环中的邻苯二酚基团的存在。这些特性使槲皮素通过转移氢或电子或螯合金属离子来去除氧自由基，从而抑制促炎性酶活性。类黄酮化合物通过防止LDL(低密度脂蛋白)氧化和细胞膜损伤来抑制脂质过氧化物酶活性。此外，类黄酮会增加谷胱甘肽水平并阻止自由基的形成。槲皮素的治疗功效与其口服后的生物利用度密切相关。摄入后，槲皮素被肠糖苷酶水解，并作为糖苷配基通过胃或肠道吸收。随后对该分子的酶修饰将其转化为药理活性形式，例如槲皮素-3-糖苷、槲皮素-3-硫酸酯或盐、槲皮素-3-葡糖醛酸苷、槲皮素-3-甲基醚。槲皮素在人体中的代谢过程非常快，因此其活性形式的利用度受到限制。此外，槲皮素水溶性差，这进一步影响其治疗潜力。因此，有必要增加槲皮素的水溶性并延迟代谢以获得分子的血液和组织水平的延长。槲皮素的抗肿瘤作用涉及多个方面：1)细胞生长抑制：在体外和体内中，槲皮素对于不同类型的瘤形成均显示出抗增殖作用。在体外，它抑制L1210和P388白血病细胞系；乳腺肿瘤；COLO20DM结肠癌；OVCA43卵巢癌和A431鳞状细胞癌的细胞生长。涉及的分子机制似乎是对促增殖细胞内级联反应的调节，例如PI3K/akt，Her-2/neu，Wnt/β-连环蛋白和EGFR。槲皮素似乎抑制哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)的活性，该靶标在肿瘤细胞中过度活跃，在控制细胞内生长信号，细胞凋亡机制，蛋白质合成和PI3K/Akt激活中至关重要。槲皮素除了抑制PI3K/Akt的激活外，还下调在某些乳腺肿瘤中过度表达的Her-2/neu(人类表皮细胞生长因子受体2)，并允许抑制Wn/β-连环蛋白信号传导通路，从而导致细胞生长减少。除了调节上述促增殖的细胞内信号传导通路外，槲皮素还干扰正常的细胞周期进程，导致细胞生长减少。2)转移过程的抑制：转移过程与金属蛋白酶(MMP)的产生紧密相关，金属蛋白酶是负责细胞外基质降解和肿瘤细胞入侵周围组织的酶。几项研究分析了槲皮素抑制MMP的潜力。3)诱导细胞凋亡：细胞凋亡或程序性细胞死亡对于人体的体内平衡至关重要。凋亡过程中的失调和缺陷导致肿瘤的发展。槲皮素已被证明可以增加乳腺和结肠直肠癌细胞系中促凋亡因子的合成。尽管黄酮和类黄酮具有这些令人鼓舞的方面，但它们目前作为治疗恶性肿瘤的潜在候选者仍受到一些限制。实际上，如前所述，这些分子在H2O中的溶解度低(1mcg/mL)、固有活性低、吸收率低(<10％)、代谢速度快(<1hr)、从人体清除的速度快(>40％)、具有多种非活性代谢产物。这些特征表明，为了将这些植物保护产品用于恶性肿瘤的治疗，非常有必要识别具有更高生物利用度和更高生物活性的槲皮素衍生物。在这种情况下，本专利技术的技术任务是设计一种医用化合物，其特别是用于治疗恶性肿瘤，特别是上皮肿瘤，或用于抗炎活性等，其能够基本上消除至少一些上述缺点。在所述技术任务的范围内，本专利技术的主要目的是获得一种医用化合物，其总的来说用于治疗恶性肿瘤，特别是肺癌、结肠癌、黑色素瘤、皮肤鳞状癌和基底细胞癌(基底细胞瘤)。通过所附权利要求1所要求保护的医用化合物来实现所述技术任务和特定目的。参考附图，根据本专利技术的优选实施方案的详细描述，本专利技术的特征和优点将变得显而易见，其中：图1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b、11a、11b、12、13a、13b、14、15、16、17、18、19、20、21、22a、22b示出了用标准化合物和用根据本专利技术的医用化合物进行以下治疗的测试结果。在从属权利要求中描述了优选实施方案。在本文件中，与诸如术语“约”或诸如“几乎”或“基本上”之类的其他类似术语相关联的量度、值、形状和几何参考(例如垂直度和平行度)应理解为除非是由于生产和/或制造缺陷而导致的测量误差或不准确，其尤与它所关联的值、度量、形状或几何参考略微不同。例如，这些术语如果与值相关联，则优选地表示不超过该值本身的10％的差异。此外，当使用时，诸如“第一”、“第二”、“更高”、“更低”、“主要”和“其次”之类的术语不一定表示顺序、优先级关系或相对位置，但是可以简单地用于更清楚地区分彼此不同的组件。除非另有说明，否则应考虑本文中报告的测量和数据，其根据国际标准大气ICAO(ISO2533)所述进行。根据本专利技术的医用化合物特别用于治疗恶性肿瘤，特别是恶性上皮肿瘤。术语“上皮肿瘤”旨在表示源自上皮组织(皮肤、粘膜、腺体系统)的恶性肿瘤。肿瘤转化改变了组织中细胞的数值稳态，导致不受控制的生长和基因组不稳定。特别地，根据本专利技术的化合物用于一种或多种以下恶性肿瘤，特别是恶性上皮肿瘤、结肠癌、黑色素瘤和/或皮肤鳞状癌、肺癌、乳腺癌、基底细胞癌(基底细胞瘤)。此外，根据本专利技术的化合物优选用于阻止上述肿瘤的增殖，因为它影响肿瘤的增殖能力和细胞凋亡。它也可以例如通过增加ROS(活性氧物质)，破坏线粒体活性，破坏DNA或激活胱天蛋白酶3、8和9并引起细胞周期停滞来诱导细胞死亡和凋亡。此外，本专利技术的化合物用于以下一种或多种恶性肿瘤：头颈癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、间皮瘤和卵巢癌。根据本专利技术的化合物不适用于丙型肝炎以及随之而来的由丙型肝炎病毒感染引起的恶性肝肿瘤或肝细胞癌的治疗。更进一步地，根据本专利技术的化合物用于以下一种或多种恶性肿瘤：唾液腺肿瘤、食道癌、小肠肿瘤、胆囊癌和肝外胆道癌、软组织肉瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、尿路肿瘤、脉络膜黑色素瘤、甲状腺癌、子宫内本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医用化合物，其特征在于，其包含根据如下所示式(I)的合成的黄酮衍生物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170705 IT 1020170000756371.一种医用化合物，其特征在于，其包含根据如下所示式(I)的合成的黄酮衍生物：



其在C-3位具有基团
其中R2-R6中的至少两个是H，其余独立地选自：H、OH、R1、OR1、NO2、NH2、NHR1、F、Cl、Br、I，
其中R1是基团。


2.根据权利要求1所述的医用化合物，其中R1选自：
-H；
-C1-24烷基或杂烷基、C1-24烯基或杂烯基、C1-24炔基或杂炔基；
-脂肪酸的酰基残基。


3.根据权利要求1所述的医用化合物，其中：
-R4和R5是OH，
-R2、R3、R6是H。


4.根据前述权利要求中至少一项所述的医用化合物，其中，R1是：



其中
·R'1选自：
-H；
-C1-24烷基或杂烷基、C1-24烯基或杂烯基、C1-24炔基或杂炔基；
-脂肪酸的酰基残基；
-连接基L，
·其中a、b和c各自为0至12；
·其中X、Y和Z各自独立地选自：CH2、O、N(R1)、S、NH、SO、SO2、OC(O)、CO、NHC(O)、C(O)NH、NH-C(O)-NH、NH-C(S)-NH。


5.根据前述权利要求所述的医用化合物，其中R'1是连接基L，并且所述连接基选自以下化合物：


















































6.根据前述权利要求中至少一项所述的化合物，其用于治疗肺癌。


7.根据权利要求1-5中至少一项所述的化合物，其用于治疗结肠癌。


8.根据权利要求1-5中至少一项所述的化合物，其用于治疗黑色素瘤。


9.根据权利要求1-5中至少一项所述的化合物，其用于治疗恶性上皮肿瘤。


10.根据权利要求1-5中至少一项所述的化合物，其用于治疗皮肤鳞状癌。


11.根据权利要求1-5中至少一项所述的化合物，其用于治疗基底细胞癌(基底细胞瘤)。


...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·M·皮塔里，C·G·莱奥塔，C·德拉格，G·尼科洛西，
申请(专利权)人：维拉萨卢斯里切尔卡有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT