一种恶唑烷酮类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种利伐沙班中的恶唑烷酮化合物杂质5‑氯‑氮‑[[(5S)‑2‑氧代‑3‑[4‑乙酰氨基苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]噻吩‑2‑甲酰胺（式I），该杂质以4‑氨基乙酰苯胺（式Ⅱ）与（S）‑N‑环氧丙基邻苯二甲酰亚胺（式Ⅲ）为原料，经开环偶联、关环、脱保护基、缩合反应得到。式I可应用于利伐沙班原料药质量控制、杂质的定性、定量研究和检测。

A oxazolidinone derivative and its preparation

【技术实现步骤摘要】
一种恶唑烷酮类衍生物及其制备方法
本专利技术涉及一种恶唑烷酮类衍生物，特别涉及一种生产利伐沙班中的恶唑烷酮类化合物杂质5-氯-氮-[[(5S)-2-氧代-3-[4-乙酰氨基苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺。
技术介绍
利伐沙班（Rivaroxaban），化学名为5-氯-氮-（{（5S）-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，CAS号：366789-02-8，结构式如下所示：利伐沙班是由拜耳/强生公司研发新型抗凝药物，是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂。利伐沙班与磺达肝素钠/肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子减少凝血酶的激活因而延长凝血时间，它不仅对血凝块的形成有阻滞作用，还可破坏已形成的血凝块。在臀或膝置换术过程中，腿部静脉血液向心脏逆流不畅容易形成血栓，利伐沙班有助于防止该血栓的形成和进一步发展。利伐沙班片剂只需要每日口服一次，且不需要调整药物的剂量，与其他同类药物相比，不需要持续监测，顺应性更好。专利CN1906191报道利伐沙班可由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经开环偶联、关环、脱保护基成盐、再与5-氯噻吩-2-甲酰氯缩合、醋酸精制得到。本专利技术人使用上述路线优化条件制备利伐沙班的过程中，发现反应同时产生了一种副产物（式I），该化合物与利伐沙班结构相似，很难完全去除。蔡正艳等报道了利伐沙班的8个可能存在的杂质，并对其合成进行了研究。专利WO2012035057也阐述了利伐沙班的2个可能存在的杂质合成方法。专利CN104892593通过杂质富集、破坏性实验、柱层析、HPLC与结构确证等手段，确定了5个可能存在的有关物质，并公布了2个可能存在的杂质合成方法。但经过分析，这些现有技术中的杂质均未明确本专利技术中所述的杂质。因此分离和鉴定出该杂质（式I）对利伐沙班的质量控制非常重要。需要研究该化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于确证利伐沙班中杂质的结构，确定该杂质在利伐沙班质量标准中的限度，以及提供制备该杂质标准品的方法。本专利技术人在现有文献的技术上经过优化条件制备可产业化的利伐沙班，使用高效液相色谱法对上述方法制得的产品进行检测分析发现，有一个杂质很难完全除去，经过研究发现，该杂质为现有技术未报道过的杂质，结构与利伐沙班结构相似，很难完全去除。经光谱分析确证该杂质为5-氯-氮-[[(5S)-2-氧代-3-[4-乙酰氨基苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，化学结构式为如下式I：式I杂质（式I）质谱结果如下：MS-ESI（m/z）：[M+H]+393.9，与目标化合物式I分子量一致。图谱见图1。碳谱和氢谱解析如下：1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）：2.021（s，3H，C1-H），3.576-3.603（t，2H，C11-H），3.780-3.818（m，1H，C10-H），4.113-4.157（t，1H，C10-H），4.789-4.824（m，1H，C9-H），7.179-7.189（d，1H，C15-H），7.430-7.452（d，2H，C6-H+C6＇-H），7.556-7.578（d，2H,C5-H+C5＇-H），7.676-7.686（d，1H，C14-H），8.954-8.981（t，1H，N18-H），9.937（s，1H，N3-H）。图谱见图2。13C-NMR（CDCl3）δ（ppm）：23.847（C1），42.282（C11），47.569（C10），71.162（C9），118.482（C5+C5＇），119.333（C6+C6＇），127.991（C15），128.405（C14），133.338（C13），133.542（C7），135.280（C4），138.503（C16），154.180（C8），160.859（C12），168.190（C2）。图谱见图3。采用高效液相色谱法分析检测了利伐沙班原料药中杂质（式I），色谱柱为C18柱，流动相A为0.01mol/L的磷酸溶液，流动相B为乙腈溶液，采用梯度洗脱方式进行洗脱，梯度洗脱程序如下：时间（min）A（%）B（%）09825802010802035604040406040.198245982其他色谱条件为：流速1ml/min，柱温40℃，波长250nm。根据利伐沙班供试品溶液和杂质式I样品溶液色谱图，采用峰面积归一化法计算可知，利伐沙班样品中杂质式I的含量为0.11%，其他杂质除1个杂质约0.05%外均小于0.02%。因此利伐沙班的质量控制中对杂质式I的控制非常重要。杂质式I不含有警示结构，不是基因毒性杂质，为原料药标准中具有确定的可接受标准的单个杂质。根据利伐沙班片日服用剂量和利伐沙班原料药中杂质含量确定式I杂质标准为<0.15%。本专利技术提供了上述式I化合物的制备方法：1）化合物Ⅱ和化合物Ⅲ反应得到中间体Ⅳ；2）将步骤1）制得的中间体Ⅳ与N,N-羰基二咪唑反应得到中间体Ⅴ；3）将步骤2）制得的中间体Ⅴ与甲胺溶液反应得到中间体Ⅵ；4）步骤3）制得的中间体Ⅵ与5-氯噻吩-2-甲酸或5-氯噻吩-2-甲酰氯在缩合剂的作用下反应得到目标化合物式I。所述缩合剂选自N,N-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的一种或多种，优选1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；步骤4）缩合反应包括催化剂，催化剂为N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种或多种，优选1-羟基苯并三唑；步骤3）所述甲胺溶液为甲胺、甲胺水溶液或甲胺甲醇溶液中的一种或几种，优选甲胺水溶液；步骤1）、步骤2）、步骤3）反应温度为40-120℃，步骤4）反应温度为-20-60℃，其中步骤1）、步骤2）、步骤3）优选回流反应，步骤4）反应温度优选20-40℃；步骤1）反应溶剂为醇类或醇类与水的混合溶液，醇类为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，优选异丙醇步骤2）反应溶剂为四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，优选四氢呋喃步骤3）反应溶剂为醇类，醇类为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，优选甲醇步骤4）反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或水，优选N,N-二甲基甲酰胺；步骤1）中化合物Ⅱ和化合物Ⅲ的摩尔比为1∶0.9-2.0，优选1:1.2；<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式

【技术特征摘要】
1.式化合物在伐沙班产品质量控制中的应用

。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于式重量占利伐沙班原料药重量不超过0.15%。


3.权利要求1所述的式化合物的制备方法，步骤如下：



1）化合物Ⅱ和化合物Ⅲ反应得到中间体Ⅳ；
2）将步骤1）制得的中间体Ⅳ与N,N-羰基二咪唑反应得到中间体Ⅴ；
3）将步骤2）制得的中间体Ⅴ与甲胺溶液反应得到中间体Ⅵ；
4）步骤3）制得的中间体Ⅵ与5-氯噻吩-2-甲酸或5-氯噻吩-2-甲酰氯在缩合剂的作用下反应得到化合物式。


4.根据权利要求3所述的制备方法，步骤4）中所述缩合剂选自N,N-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的一种或多种。


5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤4）缩合反应包括催化剂。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述催化剂为N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种或多种。

...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭哲，卢郭燕，谭稳，肖稳定，
申请(专利权)人：湖南九典制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43