一种氘代的异恶唑类化合物的制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了如式(I)所示的氘代异恶唑类化合物或其前药的制备方法和用途。本发明专利技术所述的氘代异恶唑类化合物及其前药可作为真菌GPI锚定蛋白合成酶抑制剂应用于抗真菌感染药物方面。

Preparation and application of deuterium substituted Isoxazoles

【技术实现步骤摘要】
一种氘代的异恶唑类化合物的制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种氘代的异恶唑类化合物或其可药用盐、该类化合物的前药或前药的可药用盐的制备方法，本专利技术提供的氘代化合物作为GPI锚定蛋白合成酶抑制剂，或包含其的组合物在抗真菌感染中的应用。
技术介绍
真菌感染主要分为浅表真菌感染(Superficialfungalinfections)和深部真菌感染(Invasivefungalinfections)。目前临床上对于侵袭性真菌感染治疗的手段有限，主要药物有三类：多烯类药物，唑类药物和棘白菌素类药物。现有的抗真菌药物在临床应用过程中存在诸多问题，如多烯类药物的毒性问题，唑类药物的耐药性问题，棘白菌素类药物治疗后的不良反应问题等。同时由于真菌细胞与哺乳动物细胞具有更近的亲缘性，致使抗真菌药物更难找到特异性靶点，因此限制了抗真菌药物的发展。通过对真菌细胞生理结构研究发现，真菌细胞壁组成成分糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol，GPI)蛋白通过β-1，6-葡聚糖共价键连接于细胞壁表面，内部重复蛋白通过β-1，3-葡聚糖共价键连接于细胞壁多糖骨架上。GPI-锚定蛋白是一类具有保守结构的蛋白，不仅参与细胞中多种生物学及病理学过程，如真菌细胞与宿主之间的识别与黏附，真菌细胞的侵袭生长，菌丝延伸，生物被膜的形成，生物信号的传导等，还可以参与细胞中各种酶促反应，促进真菌细胞壁的生物合成。真菌细胞壁的GPI-锚定蛋白作为唯一区别于哺乳动物细胞的特异性结构，是抗真菌药物良好的作用靶点,针对这一热门靶点研发的抗真菌药物具有广阔的发展前景。APX001A是日本卫材公司发现一种异恶唑类小分子抗真菌化合物，结构如下：该化合物作为第一代GPI锚定蛋白生物合成抑制剂，在体外抗真菌活性实验中对新型细球菌、酵母细胞和烟曲霉菌均有较好的抑制活性。主要通过抑制真菌细胞中GPI锚定蛋白合成通路中磷酸肌醇酰化过程的酰基转移酶表达的必需基因Gwt1，但不影响哺乳动物GPI锚定蛋白生物合成过程中所需的酰基转移酶，因而表现出较强的抗真菌活性和较低的细胞毒性。因此，该类异恶唑类小分子抗真菌化合物是具有发展潜力的新型抗真菌药物。通过在现有化合物或其前药的的基础上对其进行氘代修饰，可以改善该类化合物的抑菌活性、安全性、水溶性及药物代谢稳定性等性质。本专利技术设法通过将异恶唑类小分子化合物中一个或多个氢原子用氘原子取代从而减慢细胞色素同工酶(CYP)介导的药物代谢或减少不期望的代谢物的生成，从而提高该类化合物的稳定性或安全性。氘是安全、稳定、不具有放射性的同位素，与氢相比，氘与碳可以形成更强的键。在某些情况下，由氘形成的增加的键强度可以积极影响药物的药物代谢动力学(ADME)性质，结果可能会明显地延长药物代谢循环、减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用、提高安全性以及获得更佳的疗效。现有技术中，氘代的异恶唑类小分子抗真菌化合物还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种氘代异恶唑类化合物或其可药用盐。本专利技术的第二个方面，提供一种氘代异恶唑类化合物的前药或其可药用盐。本专利技术的第三个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物至少包含一种上述的氘代异恶唑类化合物或其前药。本专利技术的第四个方面，提供一种上述的异恶唑类化合物或其前药作为GPI抑制剂，或含有该类化合物的组合物在抗真菌感染中的应用。本专利技术的第五个方面，提供一种所述的氘代异恶唑类化合物或其前药的制备方法。为了达到上述目的，根据本专利技术的第一方面，提供了一种氘代异恶唑类化合物或其可药用盐，化学结构如式(I)所示：其中：R1-R16各自独立地代表H或D；优选地，氘在氘取代位置的氘同位素含量大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于98％。根据本专利技术的第二方面，提供了一种上述化合物的前药或其可药用盐，所述的化合物前药的结构式如(Ⅱ)所示，其中：R1-R16各自独立地代表H或D。优选地，氘在氘取代位置的氘同位素含量大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于98％。根据上述的化合物前药的可药用盐，具体可药用盐的化合物的结构式如(ⅡA)所示，其中，R1-R16各自独立地代表H或D；X选自药学上可接受的阴离子，所述阴离子源自但不限于无机酸，如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸、磷酸等；和有机酸，如低级烷磺酸，甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸；芳基磺酸，苯磺酸、对苯磺酸、醋酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、三氟乙酸等。根据上述的化合物前药的可药用盐，具体可药用盐的化合物的结构式如(ⅡB)所示，其中，R1-R16各自独立地代表H或D。Y选自药学上可接受的阳离子，所述阳离子源自但不限于碱金属离子，如钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子；烷基胺，如甲胺、乙胺、环己胺等；羟基取代的烷基胺，如二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷等；氨基酸，如赖氨酸、精氨酸、组氨酸等；和有机碱衍生的铵离子，如哌啶、吗啉等。优选地，上述的氘代异恶唑类化合物或其可药用盐选自：其中，所述的可药用盐包括但不限于无机酸的盐类，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸的盐类，如低级烷磺酸盐，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐；芳基磺酸盐，苯磺酸盐、对苯磺酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、三氟乙酸盐等；无机碱的盐类，如钠盐、钾盐、钙盐、锂盐等；有机碱的盐类，如甲胺盐、乙胺盐、叔丁胺盐，环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，哌啶盐，吗啉盐等；和氨基酸的盐类，如赖氨酸盐，甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐。所述的可药用盐包括其晶型、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物。根据本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物至少包含有一种上述的氘代异恶唑类化合物或其前药；在一优选例中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。在另一优选例中，所述药物组合物进一步包含至少一种另外的抗真菌药物。优选地，所述的抗真菌药物包括但并不限于：克霉唑，益康唑，联苯苄唑，布康唑，芬替康唑，氟康唑，异康唑，奥昔康唑，舍他康唑，噻康唑，特康唑，卢立康唑，伏立康唑，泊沙康唑，酮康唑，咪康唑，硫康唑，伊曲康唑，阿巴康唑，雷夫康唑，艾沙康唑，卡泊芬净，米卡芬净，安多芬净，日光霉素，多本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氘代异恶唑类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物结构式如(I)所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种氘代异恶唑类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物结构式如(I)所示，



其中：
R1-R16各自独立地代表H或D。


2.一种根据权利要求1所述化合物的前药或其可药用盐，其特征在于，所述的化合物结构式如(Ⅱ)所示，



其中：
R1-R16各自独立地代表H或D。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，所述的可药用盐选自无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐或氨基酸盐。


4.一种如权利要求1～3任一所述的氘代异恶唑类化合物或其可药用盐作为GPI抑制剂在抗真菌感染中的应用。


5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有如权利要求1～3中任一所述的氘代异恶唑类化合物或其可药用盐。


6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：李爽，朱允涛，
申请(专利权)人：朱允涛，
类型：发明
国别省市：江苏;32