作为H-PGDS抑制剂的化学化合物制造技术

式(I)的化合物，其中R

Chemical compounds as inhibitors of h-pgds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为H-PGDS抑制剂的化学化合物
本专利技术涉及新化合物、所述化合物作为造血前列腺素D合酶(H-PGDS)抑制剂的用途、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在疗法中的用途，尤其是用于治疗指示使用H-PGDS抑制剂的病症如神经变性疾病和肌肉骨骼疾病，包括杜氏肌营养不良，其中PGD2被认为对于化合物在制备用于治疗指示使用H-PGDS抑制剂的病症的药物中的用途，且用于治疗或者预防人中的指示抑制H-PGDS的障碍的方法中发挥病理学作用。
技术介绍
前列腺素D2(PGD2)是花生四烯酸代谢的产物，并且是肥大细胞通过多种机制和细胞激活途径(包括变应原介导的高亲和力IgE受体的交联)响应刺激而合成的主要前列腺素类介质(Lewis等人(1982)ProstaglandinD2generationafteractivationofratandhumanmastcellswithanti-IgE.J.Immunol.,129,1627-1631)。其他细胞如树突细胞，Th2细胞和上皮细胞也产生PGD2，但其水平低于肥大细胞。PGD2通过激活特异性G蛋白偶联受体DP1(Boie等人(1995)MolecularcloningandcharacterizationofthehumanprostanoidDPreceptor.J.Biol.Chem.,270,18910-18916)和DP2(CRTH2)(Abe等人(1999),Molecularcloning,chromosomemappingandcharacterizationofthemouseCRTH2gene,aputativememberoftheleukocytechemo-attractantreceptorfamily.Gene,227,71–77)介导其作用，并且还通过血栓烷A2(TXA2)的受体(TP受体)作用于靶细胞。前列腺素D合酶(PGDS)是负责前列腺素内过氧化物PGH2向PGD2的催化异构酶转化的酶。PGD2由H-PGDS(造血型或H型)或L-PGDS(脂质运载蛋白型或L型)酶的作用产生(Urade等人,(2000)ProstaglandinDsynthasestructureandfunction.Vitaminsandhormones,58,89-120)。H-PGDS活性依赖于谷胱甘肽，并且在免疫和炎症细胞(包括肥大细胞、抗原呈递细胞(例如树突细胞)、巨噬细胞和Th2细胞，它们都是变应性疾病的病理学中的关键细胞)产生PGD2中起重要作用。相反，L型不依赖于谷胱甘肽，主要位于中枢神经系统、生殖器官和心脏中。这两种PGDS同工型似乎具有不同的催化性质、三级结构，以及细胞和组织分布。已证明使用小分子抑制剂HQL-79、H-PGDS在以下疾病中发挥调节作用，例如杜氏肌营养不良(Nakagawa等人(2013)AprostaglandinD2metaboliteiselevatedintheurineofDuchenneMuscularDystrophypatientsandincreasesfurtherfrom8yearsold,ClinicaChimicaActa423,10-14)和(Mohri等人(2009),InhibitionofprostaglandinDsynthasesuppressesmuscularnecrosis,Am.J.Pathol.174,1735-1744)和(Okinaga等人(2002),InductionofhematopoieticprostaglandinDsynthaseinhyalinatednecroticmusclefibers:itsimplicationingroupednecrosis,ActaNeuropathologica104,377-84)、脊髓挫伤(Redensek等人(2011)ExpressionanddetrimentalroleofhematopoieticprostaglandinDsynthaseinspinalcordcontusioninjury,Glia59,603-614)、神经炎症(Mohri等人(2006)ProstaglandinD2-mediatedmicroglia/astrocyteinteractionenhancesastrogliosisanddemyelinationintwitcher.J.Neurosci.26,4383-4393)，和神经变性疾病(Ikuko等人(2007)HematopoieticprostaglandinDsynthaseandDP1receptorareselectivelyupregulatedinmicrogliaandastrocyteswithinsenileplaquesfromhumanpatientsandinamousemodelofAlzheimerdisease.J.Neuropath.Exp.Neur.66,469-480)。H-PGDS还涉及在代谢疾病如糖尿病和肥胖症中发挥作用，因为PGD2被转化为15-脱氧-Δ12,14PGJ2，其是PPARγ的有力配体，能够驱动脂肪生成(Tanaka等人(2011)Mastcellsfunctionasanalternativemodulatorofadipogenesisthrough15-deoxy-delta-12,14-prostaglandinJ2.Am.J.Physiol.CellPhysiol.301,C1360-C1367)。PGD2涉及在尼克酸诱导的皮肤潮红中起作用(Papaliodis等人(2008)Niacin-induced“flush”involvesreleaseofprostaglandinD2frommastcellsandserotoninfromplatelets:Evidencefromhumancellsinvitroandananimalmodel.JPET327:665–672)。Weber等人(2010),IdentificationandcharacterisationofnewinhibitorsforthehumanhematopoieticprostaglandinD2synthase.Eur.J.Med.Chem.45,447-454,Carron等人(2010),DiscoveryofanOralPotentSelectiveInhibitorofHematopoieticProstaglandinDSynthase(H-PGDS).ACSMed.Chem.Lett.1,59-63；Christ等人(2010),DevelopmentandCharacterizationofNewInhibitorsoftheHumanandMouseHematopoieticProstaglandinD2Synthases,J.Med.Chem.,53,5536-5548；和Hohwy等人(2008),NovelProstagla本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170613 US 62/518,779;20170621 US 62/522,8691.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐



其中：
X为N且Y为C，或者X为CH且Y为N，或者X为N且Y为N；
R1不存在或选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、-OR5、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-5环烷基、取代的C3-5环烷基，和杂环烷基；
R2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、-OR5、-SR6、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基(取代有1至4个独立选自以下的取代基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和–CN)、氨基、-NHR7、-NR7R8、氮杂环丁烷基，和氮杂环丁烷基(取代有1至4个独立选自以下的取代基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和–CN)，和杂环烷基；
A选自：
C4-7环烷基，
包含1或2个独立选自O和N的杂原子的4-、5-、或6-元杂环烷基,
和
包含1或2个杂原子的5-12元杂芳基，其中至少一个杂原子为氮，且第二个杂原子，如果存在的话，选自N和S；
R3和R4独立地选自：
氢，
-OS(O)2NH2,
-S(O)2CH3,
-OH,
-C≡N,
F，
Cl,
Br,
I，
四唑基，
甲基-四唑基,
乙基-四唑基,
环烷基，
取代有1或2个独立选自以下的取代基的环烷基：氟、-OH、-OCH3和-CH3,
吗啉基,
氮杂环丁烷基，
取代有1或2个独立选自以下的取代基的氮杂环丁烷基：氟、氯、溴、碘、–OH、-CF3和-CH3,
吡啶基，
取代有-C≡N的吡啶基，
噁唑基,
取代有–C(O)OCH2CH3的噁唑基,
取代有-C≡N的噁唑基，
-N(H)噁唑基,
取代有–C(O)OCH2CH3的-N(H)噁唑基，
取代有-C≡N的-N(H)噁唑基,
-N(H)S(O)2CH3,
氧代，
C1-8烷基，
取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-8烷基：-OH、氧代、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、环烷基、吗啉基、甲基哌嗪基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基取代有1至5个氟的-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2，和其中烷基独立地取代有1至7个氟的-N(C1-4烷基)2,
C1-8烷氧基,
取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-8烷氧基：-OH、氧代、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、环烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基取代有1至5个氟的-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、其中烷基独立地取代有1至7个氟的-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2，和-S(O)2N(H)C1-4烷基，
二甲基胺氧化物,
N(C1-6烷基)2，其中各烷基任选取代有1至6个独立选自以下的取代基：-OH、氧代、氟、氯、溴、碘和-S(O)2CH3，
N(H)C1-6烷基，和
取代有1至6个独立选自以下的取代基的N(H)C1-6烷基：-OH、氧代、氟、氯、溴、碘、CF3、CHF2、CH2F，和-S(O)2CH3；
R5选自氢、C3-5环烷基、C3-5环烷基(取代有1至4个独立选自以下的取代基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和–CN)、C1-6烷基，和C1-6烷基(取代有1至6个独立选自以下的取代基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和–CN)；
R6选自氢、C3-5环烷基、C3-5环烷基(取代有1至4个独立选自以下的取代基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和–CN)、C1-6烷基，和C1-6烷基(取代有1至6个独立选自以下的取代基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和–CN)；
R7选自芳基、杂芳基、C3-6环烷基、杂环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6烷基(取代有1至6个独立选自以下的取代基：氟、氯、氧代和-OH)、-C1-6烷基，和C1-6烷基(取代有1至6个独立选自以下的取代基：氟、氯、氧代、-OH、-OC1-6烷基、-COOH、-NH2、-NH环烷基，和–CN)；且
R8选自芳基、杂芳基、C3-6环烷基、杂环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6烷基(取代有1至6个独立选自以下的取代基：氟、氯、氧代和-OH)、-C1-6烷基，和C1-6烷基(取代有1至6个独立选自以下的取代基：氟、氯、氧代、-OH、-OC1-6烷基、-COOH、-NH2、-NH环烷基，和–CN)；
条件是当Y为N时R1不存在，且
条件是R2、R3和R4不都是氢。


2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物通过下式(II)表示:



其中：
X1为N且Y1为C，或者X1为CH且Y1为N，或者X1为N且Y1为N；
R11不存在或选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、-OR15、C1-5烷基、取代有1至6个氟的C1-5烷基、C3-5环烷基，和取代有1至4个氟的C3-5环烷基；
R12选自氢、-OR15、-SR16、C1-5烷基、取代有1至6个氟的C1-5烷基，C3-5环烷基、取代有1至4个氟的C3-5环烷基、氨基、-NHR17、-NR17R18、氮杂环丁烷基，和氮杂环丁烷基(取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、氯、C1-4烷基，和取代有1至4个氟的C1-4烷基)；
B选自：
C4-7环烷基，和
包含1或2个独立选自O和N的杂原子的4-、5-、或6-元杂环烷基；
R13和R14独立地选自：
氢，
-OH,
-C≡N,
F，
Cl,
C3-6环烷基，
取代有1或2个独立选自以下的取代基的C3-6环烷基：氟、-OH、-OCH3和-CH3，
氮杂环丁烷基，
取代有1或2个独立选自以下的取代基的氮杂环丁烷基：氟、氯、溴、碘、–OH、-CF3和-CH3,
氧代，
C1-6烷基，
取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：-OH、氧代、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、环烷基、吗啉基、甲基哌嗪基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基取代有1至5个氟的-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2，和其中烷基独立地取代有1至7个氟的-N(C1-4烷基)2,
C1-8烷氧基,
取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-8烷氧基：-OH、氧代、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、环烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基取代有1至5个氟的-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、其中烷基独立地取代有1至7个氟的-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2，和-S(O)2N(H)C1-4烷基，
N(C1-6烷基)2，其中各烷基任选取代有1至6个独立选自以下的取代基：-OH、氧代、氟、氯、溴、碘和-S(O)2CH3，
N(H)C1-6烷基，
取代有1至6个独立选自以下的取代基的N(H)C1-6烷基：-OH、氧代、氟、氯、溴、碘，和-S(O)2CH3；
R15选自：氢、C3-5环烷基、取代有1至4个氟的C3-5环烷基、C1-5烷基，和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-5烷基：氟、氯、C1-3烷基氧基、-OH、氧代、-COOH、-NH2和–CN；
R16选自：氢、C3-5环烷基、取代有1至4个氟的C3-5环烷基、C1-5烷基，和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-5烷基：氟、氯、C1-3烷基氧基、-OH、氧代、-COOH、-NH2和–CN；
R17选自：C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6烷基(取代有1至6个独立选自以下的取代基：氟、氯、氧代和-OH)、C1-6烷基，和C1-6烷基(取代有1至6个独立选自以下的取代基：氟、氯、氧代和-OH)；
且
R18选自：C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6烷基(取代有1至6个独立选自以下的取代基：氟、氯、氧代和-OH)、C1-6烷基，和C1-6烷基(取代有1至6个独立选自以下的取代基：氟、氯、氧代和-OH)；
条件是当Y1为N时R11不存在，且
条件是R12、R13和R14不都是氢。


3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物通过下式(III)表示:



其中：
R21选自：氢和氯；
R22选自氢、-OR25、-SR26、环丙基、环丁基、-NHR27、氮杂环丁烷基，和取代有1或2个独立选自以下的取代基的氮杂环丁烷基：氟和–CH3；
其中:
R25选自氢、C1-2烷基，和取代有1至3个氟的C1-2烷基,
R26选自氢和C1-2烷基，且
R27选自C1-2烷基，和取代有1至3个氟的C1-2烷基；
C选自：环己基、环丁基、吡咯烷基、哌啶基、螺[3.3]庚基，和氮杂环丁烷基；且
R23和R24独立地选自：
氢，
-OH,
F，
氮杂环丁烷基，
取代有1或2个氟的氮杂环丁烷基，
氧代，
C1-6烷基，
取代有1至5个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：-OH、氧代和氟，
N(H)C1-3烷基，和
取代有1至5个独立选自以下的取代基的N(H)C1-3烷基：-OH和氟；
条件是R22、R23和R24不都是氢。


4.权利要求1至3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物通过下式(V)表示:



其中：
R42选自氢、-OR45、-SR46、环丙基、环丁基、-NHR47、氮杂环丁烷基，和取代有1或2个独立选自以下的取代基的氮杂环丁烷基：氟和–CH3；
其中：
R45选自氢、C1-2烷基，和取代有1至3个氟的C1-2烷基,
R46选自氢和C1-2烷基，且
R47选自C1-2烷基，和取代有1至3个氟的C1-2烷基；
E选自：环己基、环丁基、吡咯烷基、哌啶基、螺[3.3]庚基，和氮杂环丁烷基；且
R43和R44独立地选自：
氢，
-OH,
F，
氮杂环丁烷基，
取代有1或2个氟的氮杂环丁烷基，
氧代，
C1-6烷基，
取代有1至5个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：-OH、氧代和氟，
N(H)C1-3烷基，和
取代有1至5个独立选自以下的取代基的N(H)C1-3烷基：-OH和氟；
条件是R42、R43和R44不都是氢。


5.权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自：
N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-1,6-二氮杂萘-3-甲酰胺；
N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺；
7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-1,6-二氮杂萘-3-甲酰胺；
7-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-1,6-二氮杂萘-3-甲酰胺；
7-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺；
7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺；
N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-7-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺；
N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-7-((R)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺；
N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-7-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺；
7-环丙基-N-((反式)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-1,6-二氮杂萘-3-甲酰胺；
N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-7-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1,6-二氮杂萘-3-甲酰胺；
N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-7-((R)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1,6-二氮杂萘-3-甲酰胺；
N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-7-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1,6-二氮杂萘-3-甲酰胺；
7-(环丙基氨基)-N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-1,6-二氮杂萘-3-甲酰胺；
7-(氮杂环丁烷-1-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-1,6-二氮杂萘-3-甲酰胺；
7-((2,2-二氟乙基)氨基)-N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺；
N-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺；
7-(氮杂环丁烷-1-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺；
(S)-7-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺；
(S)-7-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-3-甲酰胺；
7-环丙基-N-((反式)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺；
7-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-3-甲酰胺；
N-((1s,3R)-3-羟基-3-甲基环丁基...

【专利技术属性】
技术研发人员：DN迪顿，BG希勒，MA扬曼，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB