一种纳曲酮植入剂微球压片工艺制造技术

本发明专利技术属于药品压片技术领域，具体提供一种纳曲酮植入剂微球压片工艺，包括以下步骤：(1)将纳曲酮和聚乳酸溶于有机溶剂中，形成微球，滤过，真空干燥备用；(2)加热压片模具，在模具中进行纳曲酮微球的压片。本发明专利技术在对纳曲酮微球压片时，还可添加一定量的纳曲酮晶体，并控制压片的温度，使微球和晶体更好的嵌合粘结，形成支撑骨架结构，避免了压片过程中微球破裂而产生的药品突释问题。

A kind of technology of naltrexone implant microsphere compression

【技术实现步骤摘要】
一种纳曲酮植入剂微球压片工艺
本专利技术属于药物压片工艺领域，具体涉及一种纳曲酮植入剂微球压片工艺。
技术介绍
海洛因等药物和酒精滥用是全球性公害，近年在我国重新蔓延，并有逐年上升的趋势。对于成瘾者的脱毒治疗，不论予以何种方式，其复吸率均高达90-95％。为了降低复吸率，目前在国际上常采用两种在药理作用上完全相反的措施：一种是用阿片受体激动剂如美沙酮、LAAM维持治疗；一种是用阿片受体抬抗剂如纳曲酮。前者实质上是以替代为目标的姑息措施，而后者方案则体现了生物医学方法预防复吸的积极努力。纳曲酮，化学名为17-环丙甲基-4,5α-环氧-3,14二轻基吗啡喃-6-酮，为外源性阿片类物质的药效阻断剂。纳曲酮最初在1965年合成，70年代到80年代初的试验表明，纳曲酮可以帮助消除对毒品的渴求及觅药行为，从而防止复吸。纳曲酮在1984年获得美国FDA批准，用于阿片类成瘾患者防复吸治疗。中国在1995年由军事医学科学院毒物药物研究所仿制纳曲酮成功，已批准上市销售的剂型是口服的盐酸纳曲酮片。虽然纳曲酮的口服吸收好，但是其易受明显的首过效应影响，而其口服的生物利用度大约在5％到40％之间。纳曲酮的活性由它的母体结构和6-β-纳曲醇代谢物而产生，其母体结构和代谢物主要经肾脏排出(剂量的53％到79％)。纳曲酮和6-β-纳曲醇的平均消除半衰期分别是4小时和13小时。并且据报道，大多数严重依赖阿片类药物的患者经常忘记或故意选择不服用药物，使其无法克服依赖性。因此，为了避免上述问题，研制一种长效、缓释制剂具有显著的临床意义。LanceLGooberman在W01998030171中首次报道了纳曲酮植入片剂，将纳曲酮包埋在硬脂酸镁复合物中，可在5-6周内实现纳曲酮的缓释。俄罗斯上市的“Prodetoxonepellets”也是一种纳曲酮植入片，能在12至14周有效地阻断阿片类药物。GO-MedicalIndustries公司的GeorgeO'Neill博士开发了另一种纳曲酮植入剂，其中将纳曲酮包埋在可生物降解的聚合物微球基质中。据报道这些植入物可以在5-12个月或更长时间中持续释放纳曲酮。纳曲酮植入剂的缓释效果是其考量的重要指标之一，如何避免植入剂的突释、提高成品率是亟需解决的问题。中国专利申请CN102512399A公开了一种长效纳曲酮植入剂，其含有聚乳酸和纳曲酮制成缓释微球，再通过压片包衣形成最终的植入片，同样的，中国专利CN1973840A公开了一种用于戒毒的长效缓释制剂，其同样采用纳曲酮和聚乳酸组成的微球经压片包衣制成。以上两篇专利申请中，植入片在制备过程中将含有纳曲酮与聚乳酸的缓释微球直接压片，导致微球在挤压过程中发生破裂，成品率较低，且其在植入片中的分布不均匀，后期植入体内，与体液接触后缓释药物不均匀，无法起到长期有效缓释作用。另一方面，上述技术中均对形成的微球进行了清洗，以降低其他杂质的含量，但与此同时也不可避免的降低了植入剂中药物含量，导致药物损失。
技术实现思路
基于上述现有技术的缺陷，本专利技术提供一种纳曲酮植入剂微球压片工艺，通过添加一定量的纳曲酮晶体，并控制压片模具的温度，使纳曲酮晶体均匀其分散于微球之间的缝隙中，且嵌入微球表面，相互连接形成一种蜂窝状的支撑骨架，对纳曲酮微球起到良好的支撑效果，避免压片过程中微球的破裂，同时进一步避免了微球因破裂而导致药物分布不均匀，在体内释放过快，影响纳曲酮植入片的长效缓释效果。本专利技术提供一种纳曲酮植入剂微球压片工艺，包括以下步骤：(1)将纳曲酮和聚乳酸溶于有机溶剂中，搅拌形成微球，滤过，真空干燥备用；(2)加热压片模具，在模具中进行纳曲酮微球压片。进一步地，所述纳曲酮植入剂微球压片工艺，包括以下步骤：(1)将纳曲酮和聚乳酸溶于有机溶剂中，搅拌形成微球，滤过，真空干燥备用；(2)将纳曲酮微球和纳曲酮晶体混合，得到纳曲酮微球混合物；(3)加热压片模具，在模具中进行纳曲酮微球混合物的压片。进一步地，所述步骤(1)中纳曲酮和聚乳酸的质量比为：0.5-1.8:1。更进一步地，所述步骤(1)中纳曲酮和聚乳酸的质量比为：0.8-1.5:1。进一步地，所述步骤(1)中有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或两种。进一步地，所述步骤(1)中聚乳酸的分子量为5-9万。进一步地，所述步骤(1)中纳曲酮和聚乳酸溶于有机溶剂，制成溶液的浓度为15-25％。进一步地，所述步骤(1)中纳曲酮和聚乳酸溶于有机溶剂，在35-40℃条件下搅拌，形成微球。更进一步地，所述步骤(1)得到的纳曲酮微球直径为50-300μm。进一步地，所述步骤(2)中纳曲酮晶体的制备方法为盐酸纳曲酮加水溶解，再加入NaHCO3溶液混匀，用二氯甲烷萃取3-4次，萃取液浓缩、干燥，即得。更进一步地，所述步骤(2)中盐酸纳曲酮中加入15-20倍体积水溶解，加入等体积NaHCO3溶液。更进一步地，所述步骤(2)中NaHCO3溶液的质量百分浓度为3-4％。进一步地，所述步骤(2)得到的纳曲酮晶体长度为5-50μm。更进一步地，所述步骤(2)得到的纳曲酮晶体长度为10-30μm。进一步地，所述步骤(2)纳曲酮微球和纳曲酮晶体按照质量比为100:10-20进行混合。更进一步地，所述步骤(2)纳曲酮微球和纳曲酮晶体按照质量比为100:12-15进行混合。进一步地，所述步骤(3)模具加热至35-50℃。更进一步地，所述步骤(3)模具加热至37-40℃。进一步地，所述步骤(3)中压片的压力为8-15kN。更进一步地，所述步骤(3)中压片的压力为11-13kN。本专利技术的有益效果：(1)本专利技术在纳曲酮压片工艺中可以加入适量的纳曲酮晶体，使其与纳曲酮微球充分混合均匀，形成骨架结构，避免了压片过程中纳曲酮微球碎裂，进而导致药物在植入片中分布不均匀，在体内出现突释等现象。(2)合理控制压片温度，微球表面的PLA会产生一定粘性，间隙中的晶体会轻微嵌入微球表面的PLA-壳层中，随着微球间隙的扩展延伸，嵌入的晶体相互密实联结，形成一个树枝状的骨架，“撑起”许许多多的微球，防止液体渗入微球体后，微球体的崩塌造成药物突释，大大提高了产品的成品率。(3)本专利技术提供的纳曲酮植入剂的压片工艺没有对微球进行清洗，避免了清洗工艺中纳曲酮的损失，而经过本工艺后，有机溶剂等残留达标，保证药物安全性；另一方面，压片使得植入剂的体积更小，在一定体积内保证植入剂中的含药量更高，显著提高药效。附图说明图1是试验例2皮下植入纳曲酮植入剂后受试者血浆中纳曲酮的平均血药浓度-时间曲线图。具体实施方式实施例1纳曲酮植入剂微球压片工艺(1)将纳曲酮和聚乳酸(分子量：6万)按照质量比1:1溶于二氯甲烷中，形成溶液浓度为20％的溶液，37℃搅拌，形成微球，悬浮于溶液中，滤过，真空干燥，备用；其中，所述微球直本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纳曲酮植入剂微球压片工艺，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将纳曲酮和聚乳酸溶于有机溶剂中，搅拌形成微球，滤过，真空干燥备用；/n(2)加热压片模具，在模具中进行纳曲酮微球的压片。/n

【技术特征摘要】
1.一种纳曲酮植入剂微球压片工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将纳曲酮和聚乳酸溶于有机溶剂中，搅拌形成微球，滤过，真空干燥备用；
(2)加热压片模具，在模具中进行纳曲酮微球的压片。


2.根据权利要求1所述的纳曲酮植入剂微球压片工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将纳曲酮和聚乳酸溶于有机溶剂中，搅拌形成微球，滤过，真空干燥备用；
(2)将纳曲酮微球和纳曲酮晶体混合，得到纳曲酮微球混合物；
(3)加热压片模具，在模具中进行纳曲酮微球混合物的压片。


3.根据权利要1或2所述的纳曲酮植入剂微球压片工艺，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或两种。


4.根据权利要1或2所述的纳曲酮植入剂微球压片工艺，其特征在于，所述步骤(1)得到的纳曲酮微球直径为50-300μm。


5.根据权利要2所述的纳曲酮植入剂微球压片工艺，其特征在于，所述步骤(2)中纳曲酮晶体的制备方法为：盐酸纳曲酮加水溶解...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹述贵，王实强，贾少微，张涛，刘庆哲，
申请(专利权)人：深圳善康医疗健康产业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44