【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肿瘤选择性TATA盒和CAAT盒突变体与相关申请的交叉引用本申请要求2017年1月30日提交的美国临时专利申请系列号62/452,075的利益和优先权，所述临时申请在此整体通过参考并入本文。
本专利技术的领域是分子生物学和病毒学，具体来说是偏好性感染过度增殖性和/或非生长停滞细胞的修饰的病毒。
技术介绍
尽管对引起癌症的潜在分子机制已有广泛了解，但大多数晚期癌症仍不能使用当前的化疗和放射方案治愈。溶瘤病毒已成为具有显著增强当前用于各种不同恶性肿瘤的标准治疗的潜力的平台技术(Kumar，S.等，(2008)，CURRENTOPINIONINMOLECULARTHERAPEUTICS10(4)：371-379；Kim，D.，(2001)，EXPERTOPINIONONBIOLOGICALTHERAPY1(3)：525-538；KimD.(2000)ONCOGENE19(56)：6660-6669)。已显示，这些病毒有希望作为不仅通过感染-繁殖-裂解的链式反应直接破坏恶性细胞，而且间接地诱导抗肿瘤免疫力的溶瘤剂。这些免疫刺激性质，通过在每次病毒复制时复制并表达的治疗性转基因的插入而被增强。以前开发的溶瘤病毒包括被称为TAV-255的溶瘤性5血清型腺病毒(Ad5)，其在正常细胞中被转录弱化但在癌细胞中有转录活性(参见PCT公布号WO2010/101921)。据信TAV-255载体实现这种肿瘤选择性的机制是通过用于转录因子Pea3和E2F的三个转录因子(TF)结合位点的靶向缺失，所述转录因子是通...
【技术保护点】
1.一种重组病毒，其包含：(i)与基因可操作地连接的修饰的基于TATA盒的启动子，其中所述修饰的基于TATA盒的启动子缺少功能性TATA盒并允许所述基因在过度增殖性细胞中选择性表达；和/或(ii)与基因可操作地连接的修饰的基于CAAT盒的启动子，其中所述修饰的基于CAAT盒的启动子缺少功能性CAAT盒并允许所述基因在过度增殖性细胞中选择性表达。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170130 US 62/452,0751.一种重组病毒，其包含：(i)与基因可操作地连接的修饰的基于TATA盒的启动子，其中所述修饰的基于TATA盒的启动子缺少功能性TATA盒并允许所述基因在过度增殖性细胞中选择性表达；和/或(ii)与基因可操作地连接的修饰的基于CAAT盒的启动子，其中所述修饰的基于CAAT盒的启动子缺少功能性CAAT盒并允许所述基因在过度增殖性细胞中选择性表达。
2.一种重组病毒，其包含与基因可操作地连接的修饰的基于TATA盒的启动子，其中所述修饰的基于TATA盒的启动子缺少功能性TATA盒并允许所述基因在过度增殖性细胞中选择性表达。
3.一种重组病毒，其包含与基因可操作地连接的修饰的基于CAAT盒的启动子，其中所述修饰的基于CAAT盒的启动子缺少功能性CAAT盒并允许所述基因在过度增殖性细胞中选择性表达。
4.如权利要求1-3任一项所述的重组病毒，其中所述重组病毒选自重组痘苗病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、单纯性疱疹病毒1(HSV1)、黏液瘤病毒、呼肠孤病毒、脊髓灰质炎病毒、水疱性口炎病毒(VSV)、麻疹病毒(MV)和新城疫病毒(NDV)。
5.如权利要求4所述的重组病毒，其中所述重组病毒是重组腺病毒。
6.如权利要求5所述的重组病毒，其中所述重组病毒选自5型腺病毒和35型腺病毒。
7.如权利要求6所述的重组病毒，其中所述腺病毒是5型腺病毒。
8.如权利要求1-2或4-7任一项所述的重组病毒，其中所述修饰的基于TATA盒的启动子是早期基因启动子。
9.如权利要求8所述的重组病毒，其中所述修饰的基于TATA盒的启动子是E1a启动子、E1b启动子或E4启动子。
10.如权利要求9所述的重组病毒，其中所述修饰的基于TATA盒的启动子是E1a启动子。
11.如权利要求1-2或4-10任一项所述的重组病毒，其中包含在所述修饰的基于TATA盒的启动子中的修饰包含整个TATA盒的缺失。
12.如权利要求1-11任一项所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述E1a启动子的-27至-24位的核苷酸的缺失。
13.如权利要求12所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述E1a启动子的-31至-24位的核苷酸的缺失。
14.如权利要求13所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述E1a启动子的-44至+54位的核苷酸的缺失。
15.如权利要求14所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述E1a启动子的-146至+54位的核苷酸的缺失。
16.如权利要求1-11任一项所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述Ad5基因组(SEQIDNO：8)的472至475位的核苷酸的缺失。
17.如权利要求16所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述Ad5基因组(SEQIDNO：8)的468至475位的核苷酸的缺失。
18.如权利要求17所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述Ad5基因组(SEQIDNO：8)的455至552位的核苷酸的缺失。
19.如权利要求18所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述Ad5基因组(SEQIDNO：8)的353至552位的核苷酸的缺失。
20.如权利要求1-19任一项所述的重组病毒，其中所述病毒包含多核苷酸缺失，所述所核苷酸缺失导致包含序列CTAGGACTG(SEQIDNO：7)、AGTGCCCG(SEQIDNO：12)和/或TATTCCCG(SEQIDNO：13)的病毒。
21.一种重组病毒，其中所述病毒是包含对应于所述E1a启动子区的-27至-24位的核苷酸缺失的5型腺病毒。
22.如权利要求21所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述E1a启动子区的-31至-24位的核苷酸缺失。
23.如权利要求22所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述E1a启动子区的-44至+54位的核苷酸缺失。
24.如权利要求23所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述E1a启动子区的-146至+54位的核苷酸缺失。
25.一种重组病毒，其中所述病毒是包含对应于所述Ad5基因组(SEQIDNO：8)的472至475位的核苷酸的缺失的5型腺病毒。
26.如权利要求25所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述Ad5基因组(SEQIDNO：8)的468至475位的核苷酸的缺失。
27.如权利要求26所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述Ad5基因组(SEQIDNO：8)的455至552位的核苷酸的缺失。
28.如权利要求27所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述Ad5基因组(SEQIDNO：8)的353至552位的核苷酸的缺失。
29.一种重组病毒，其中所述病毒是5型腺病毒，其中所述病毒包含多核苷酸缺失，所述多核苷酸缺失导致包含序列CTAGGACTG(SEQIDNO：7)、AGTGCCCG(SEQIDNO：12)或TATTCCCG(SEQIDNO：13)的5型腺病毒。
30.一种重组病毒，其中所述病毒是5型腺病毒，其中所述病毒包含多核苷酸缺失，所述多核苷酸缺失导致包含序列CTAGGACTG(SEQIDNO：7)的5型腺病毒。
31.如权利要求1或3-20任一项所述的重组病毒，其中所述修饰的基于CAAT盒的启动子是早期基因启动子。
32.如权利要求31所述的重组病毒，其中所述修饰的基于CAAT盒的启动子是E1a启动子、E1b启动子或E4启动子。
33.如权利要求32所述的重组病毒，其中所述修饰的基于CAAT盒的启动子是E1a启动子。
34.如权利要求1、3-20或31-33任一项所述的重组病毒，其中包含在所述修饰的基于CAAT盒的启动子中的修饰包含整个CAAT盒的缺失。
35.如权利要求1-34任一项所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述E1a启动子的-76至-68位的核苷酸的缺失。
36.如权利要求1-34任一项所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述Ad5基因组(SEQIDNO：8)的423至431位的核苷酸的缺失。
37.如权利要求1-36任一项所述的重组病毒，其中所述病毒包含产生包含序列TTCCGTGGCG(SEQIDNO：14)的病毒的多核苷酸缺失。
38.一种重组病毒，其中所述病毒是包含对应于所述E1a启动子区的-76至-68位的核苷酸的缺失的5型腺病毒。
39.一种重组病毒，其中所述病毒是包含对应于所述Ad5基因组(SEQIDNO：8)的423至431位的核苷酸的缺失的5型腺病毒。
40.一种重组病毒，其中所述病毒是5型腺病毒，其中所述病毒包含产生包含序列TTCCGTGGCG(SEQIDNO：14)的5型腺病毒的多核苷酸缺失。
41.如权利要求1-40任一项所述的重组病毒，其中所述病毒包含对应于所述Ad35基因组(SEQIDNO：24)的477至484位的核苷酸的缺失。
42.一种重组病毒，其中所述病毒是包含对应于Ad35基因组(SEQIDNO：24)的477至484位的核苷酸的缺失的35型腺病毒。
43.如权利要求1-42任一项所述的重组病毒，其中包含在所述修饰的基于TATA盒的启动子或基于CAAT盒的启动子中的修饰不包含单独的功能性启动子序列的添加或替换。
44.如权利要求1-43任一项所述的重组病毒，其还包含编码治疗性转基因的核苷酸序列。
45.如权利要求44所述的重组病毒，其中所述治疗性转基因编码治疗性多肽，所述治疗性多肽选自癌蛋白、肿瘤抑制多肽、酶、细胞因子、免疫调节多肽、抗体、裂解肽、疫苗抗原、补充体细胞中的遗传缺陷的多肽和催化导致细胞死亡的过程的多肽。
46.如权利要求44所述的重组病毒，其中所述治疗性转基因编码治疗性多肽，所述治疗性多肽选自凋亡剂、抗体、CTL应答肽、细胞因子、细胞裂解剂、细胞毒性剂、酶、在肿瘤细胞表面表达以引发免疫应答的异源抗原、免疫刺激或免疫调节剂、干扰素、裂解肽、癌蛋白、催化导致细胞死亡的过程的多肽、补充体细胞中的遗传缺陷的多肽、肿瘤抑制蛋白、疫苗抗原及...
【专利技术属性】
技术研发人员：托尼·R·雷德，布莱恩·T·奥兰斯基，法拉·海德兰，克里斯托弗·拉森，
申请(专利权)人：埃皮辛特瑞柯斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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