制备4,5,6‑三氯吡啶甲酸的方法技术

通过用锌和催化剂使3,4,5,6‑四氯吡啶甲酸选择性脱氯来制备4,5,6‑三氯吡啶甲酸，所述催化剂由镍化合物和双齿配体在极性溶剂中制备。提供通过3,4,5,6‑四氯吡啶甲酸的区域选择性还原脱氯来制备4,5,6‑三氯吡啶甲酸的方法。更具体地，描述制备4,5,6‑三氯吡啶甲酸(式I)的方法，其包括用锌和催化剂使3,4,5,6‑四氯吡啶甲酸(式II)选择性脱氯，所述催化剂由镍化合物和双齿配体在极性溶剂中制备。

Preparation method of 4,5,6 three Chloropyridine benzoic acid

Through the use of zinc and the catalyst 3,4,5,6 four Chloropyridine acid selective dechlorination to prepare 4,5,6 three chloro pyridine carboxylic acid, the catalyst comprises nickel compounds and bidentate ligands were prepared in polar solvent. Provide the dechlorination process for the preparation of 4,5,6 three Chloropyridine benzoic acid by regioselective 3,4,5,6 four Chloropyridine acid reduction. More specifically, describes the preparation of 4,5,6 three Chloropyridine formic acid (I) method, which includes the 3,4,5,6 catalyst with zinc and four chloro pyridine carboxylic acid (II) selective dechlorination, the catalyst comprises nickel compounds and bidentate ligands were prepared in polar solvent.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
美国专利8,609,855B2描述了由4,5,6-三氯吡啶甲酸酯通过一系列步骤制备4-氨基-5-氟-3-卤素-6-(取代的)吡啶甲酸酯，包括氟交换、氨化、卤素交换和过渡金属辅助的偶联。4,5,6-三氯吡啶甲酸酯原料典型地由5,6-二氯吡啶-2-甲酸酯-N-氧化物的氯化来制备；参见例如美国专利6,784,137B2的实施例3。期望由更加易于获得的来源来便利地制备4,5,6-三氯吡啶甲酸酯原料。
技术实现思路
提供了通过3,4,5,6-四氯吡啶甲酸的区域选择性还原脱氯来制备4,5,6-三氯吡啶甲酸。更具体地，描述了制备4,5,6-三氯吡啶甲酸(式I)的方法，其包括用锌和催化剂使3,4,5,6-四氯吡啶甲酸(式II)选择性脱氯所述催化剂由镍化合物和双齿配体在极性溶剂中制备。可以通过直接酯化或者酯交换反应使用本领域公知的技术来制备4,5,6-三氯吡啶甲酸(式I)的酯(包括C1-C12烷基酯和未取代的或取代的C7-C11芳基烷基酯)。专利技术详述本申请使用的术语“烷基”在其范围内包括直链、支链和环状部分。本申请使用的术语“芳基烷基”是指具有7-11个碳原子的苯基取代的烷基，例如苄基(–CH2C6H5)、2-甲基-萘基(–CH2C10H7)和1-或2-苯基乙基(–CH2CH2C6H5或–CH(CH3)C6H5)。本申请描述的还原脱氯从3,4,5,6-四氯吡啶甲酸中选择性去除3-氯基团。以至少30％产率获得期望的4,5,6-三氯吡啶甲酸。在较低的转化率例如在70％的转化率可能获得高达50％的产率。还原剂为锌，特别是锌粉(zincpowder)(<150微米(μm))或者锌末(zincdust)(<10μm)。尽管要求化学计量量的锌，通常使用2-10倍过量的锌。优选的方法是在反应开始时添加规定量的锌，但是，也可以在反应的过程中部分地或者连续地添加。用于脱氯的催化剂典型地由镍化合物和双齿配体原位制备。镍化合物的实例是六水合氯化镍(II)[NiCl2·6H2O]，无水氯化镍(II)(NiCl2)，(1,2-二甲氧基乙烷)NiCl2和(1,2-二甲氧基乙烷)NiBr2。优选的镍化合物是六水合氯化镍(II)[NiCl2·6H2O]。典型地使用约2摩尔％至约20摩尔％的镍化合物。或者，催化剂可以通过合适的镍前体化合物例如[NiCl2·6H2O]与双齿配体预先形成。该预先形成的催化剂可以分离为固体，之后用于还原脱氯，或者预先形成的催化剂的溶液可以直接地用于还原脱氯。此外，催化剂可以如下制备：将镍化合物溶解于极性溶剂，将所得溶液投入到双齿配体在另一极性溶剂中的溶液中，在该溶液中镍溶液可以市售的氯化镍(II)的水溶液获得。双齿配体是可以通过两个单独位点与金属离子复合的配体。典型的双齿配体包括二胺配体例如6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶、5-甲基-1,10-菲咯啉、1,10-菲咯啉和2,2’-联吡啶。优选的双齿配体是2,2’-联吡啶。典型地使用约5摩尔％至约40摩尔％的双齿配体。选择性脱氯在极性溶剂中进行。典型的极性溶剂可溶于水，包括丙酮、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、甲醇、异丙醇(iPrOH)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、六甲基磷酰胺(HMPA)或者环丁砜。优选的极性溶剂是甲醇、iPrOH、THF、NMP、DMF、DMA以及他们的混合物。最优选的是极性溶剂与水的混合物，特别是DMF和水的混合物。该反应介质典型地含有约75wt％至约95wt％极性溶剂和约5wt％至约25wt％水。虽然pH可以通过使用缓冲剂或者添加酸或碱来调节，典型地水的pH≤7。反应进行的温度并不严格，但是通常为约0℃至约85℃，优选为约0℃至约70℃。在典型的反应中，镍化合物和双齿配体与极性溶剂搅拌，直至形成均匀的溶液。以末或粉添加锌，接着添加3,4,5,6-四氯吡啶甲酸。添加的备选顺序可以是例如添加3,4,5,6-四氯吡啶甲酸之后添加锌，或者添加催化剂溶液至锌、3,4,5,6-四氯吡啶甲酸和溶剂的混合物中。本领域技术人员可以基于给定反应器体系的限制想象另外的添加顺序。在反应完成之后，通过过滤去除固体，酸化过滤物。可以用与水不混溶的极性有机溶剂过滤或者萃取来分离产物。给出以下实施例来说明本申请所述的方法。实施例实施例1:制备4,5,6-三氯吡啶甲酸无水氯化镍(NiCl2；77毫克(mg),0.596毫摩尔(mmol))和2,2’-联吡啶(186mg,1.19mmol)在9:1二甲基甲酰胺(DMF)–水(10毫升(mL))中搅拌24小时(h)。添加固体3,4,5,6-四氯吡啶甲酸(1.556克(g),5.96mmol)，接着添加锌粉(3.32g,50.7mmol)。3h之后，添加水。通过过滤去除固体，并用水(100mL)洗涤。含水过滤物用浓盐酸(HCl)制备为酸性(pH1)。一旦静置出现白色固体。分离固体，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(484mg,35.8％)，通过高效液相色谱(HPLC)鉴定为纯度为94％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.4,148.9,146.5,144.4,131.6,125.7.实施例2:制备4,5,6-三氯吡啶甲酸在水套箱中，向装配有磁力搅拌棒的广口瓶中投入六水合氯化镍(II)(NiCl2·6H2O；119mg,0.500mmol)和2,2’-联吡啶(156mg,0.999mmol)。加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和水(9:1,10mL)的溶液，搅拌混合物直至均匀。加入锌末(654mg,10mmol)。约10分钟(min)之后，加入固体3,4,5,6-四氯吡啶甲酸，在室温搅拌混合物20h。将混合物从箱中移出，加入HCl(在水中的10体积％(vol％)；50mL)。混合物用乙醚(2x25mL)萃取。合并醚萃取物，用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，真空浓缩。在丙酮-d6中的1HNMR光谱显示，所形成的主要还原产物是4,5,6-三氯吡啶甲酸。产物混合物的HPLC分析显示向期望产物的～70％转化率和50％选择性。实施例2b:制备4,5,6-三氯吡啶甲酸(1,2-二甲氧基乙烷)NiCl2(133mg,0.605mmol)和2,2’-联吡啶(196mg,1.256mmol)在9:1DMF–水(10mL)在氮气下搅拌。在10min之内，形成天蓝色溶液。加入锌粉(3.82g,58.4mmol)，之后加入固体3,4,5,6-四氯吡啶甲酸(1.521g,5.83mmol)。3h之后，过滤反应混合物，除去锌，用水(50mL)洗涤。滤液用水稀释至250mL，然后通过添加浓硫酸使其至pH1，形成粘性固体。加入乙酸乙酯(EtOAc；100mL)，使固体溶解。分离有机层，水相用另外的EtOAc(2x75mL)萃取。合并的有机萃取物用水(5x50mL)洗涤，接着用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到白色固体(1.04g)，其具有与认证产品相同的HPLC保留时间。固体的HPLC分析显示其也含有16％原料3,4,5,6-四氯吡啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备4,5,6‑三氯吡啶甲酸(式I)的方法，其包括用锌和催化剂使3,4,5,6‑四氯吡啶甲酸(式II)选择性脱氯所述催化剂由镍化合物和双齿配体在极性溶剂中制备。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.06 US 62/033,9701.制备4,5,6-三氯吡啶甲酸(式I)的方法，其包括用锌和催化剂使3,4,5,6-四氯吡啶甲酸(式II)选择性脱氯所述催化剂由镍化合物和双齿配体在极性溶剂中制备。2.权利要求1的方法，其中所述镍化合物为NiCl2·6H2O。3.权利要求1或2的方法，其中所述极性溶剂为丙酮、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、甲醇、异丙醇(iPrOH)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、六甲基磷酰胺(HMPA)或者环丁砜。4.权利要求3的方法，其中所述极性溶剂为甲醇、乙醇、iPrOH、THF、NMP、DMF、DMA或者他...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·L·格朗布瓦，D·S·莱塔尔，J·M·伦加，G·T·惠特克，
申请(专利权)人：美国陶氏益农公司，
类型：发明
国别省市：美国;US