POL1抑制剂的新型晶体形式制造技术

本发明专利技术涉及N‑甲基‑2‑(4‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚‑1‑基)苯并[4,5]咪唑并[1,2‑a][1,8]萘啶‑6‑甲酰胺的新型固体结晶形式、其制备方法、其组合物及其使用方法。

New crystal form of pol1 inhibitor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】POL1抑制剂的新型晶体形式相关申请的交叉引用本申请要求于2017年3月28日提交的美国临时专利申请号62/477,746和于2017年4月28日提交的美国临时专利申请号62/491,635的优先权，这些申请中的每一个通过引用而整体并入本文。专利
本专利技术部分地涉及具有某些生物学活性的N-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺的新型结晶形式，该生物学活性包括但不限于抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。本专利技术还部分地涉及使用这些形式的方法、其制备方法及其组合物。
技术实现思路
在一个方面提供了化合物(I)的固体形式：N-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺在一个变型中，所述固体形式为结晶形式。在一个变型中，本文具体描述了该结晶形式(例如，形式1-5)。本文所述的特定晶体形式凭借其改善的操作特性、较低的聚集趋势、改善的形成粘性固体形式(片剂)的适用性、改善的长期储存稳定性、较好的溶解度和/或改善的溶解度谱，可优于化合物(I)的已知固体形式。结晶形式形式1在一个变型中，所述化合物(I)的结晶形式为形式1的结晶形式。在特定的实施方案中，该结晶形式1是有利的，因为它可以被一致性地制备，而其他晶体形式在储存或操作时可转化为结晶形式1。事实上，其他一些形式可容易地转化成结晶形式1。本文描述了这种相互转化的条件。一致的物理性质极大地方便了操作和固体剂型的规模化制备；因此，使用在正常操作条件下稳定的结晶形式是有利的。因此在一个实施方案中，使用该结晶形式1。在一些实施方案中，所述结晶形式1的特征在于具有包含在约10.0°和20.7°处的2θ峰的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式1的特征在于具有在约6.7°、8.6°、10.0°、11.2°、16.2°、20.7°、22.7°、25.6°和27.6°(±0.2°2θ)处的粉末X射线衍射图谱2θ峰中的任何一个或组合。在一些实施方案中，该结晶形式1的特征在于具有基本上如图81所示的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式1的特征在于具有如通过差示扫描量热法热谱图所示的在约212-216℃处的吸热峰。在一些实施方案中，该结晶形式1的特征在于具有基本上如图22所示的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，所述结晶形式1的特征在于具有基本上如图21所示的热重分析。形式2在一个变型中，所述化合物(I)的结晶形式为形式2的结晶形式。在一些实施方案中，该结晶形式2的特征在于具有包含在约20.3°和26.4°处的2θ峰的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式2的特征在于具有包含在约6.7°、11.2°、17.5°、19.5°、20.3°、21.7°和26.4°(±0.2°2θ)处的2θ峰的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，该结晶形式2的特征在于具有基本上如图82所示的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式2的特征在于具有基本上如图29所示的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，所述结晶形式2的特征在于具有基本上如图28所示的热重分析。形式3在一个变型中，所述化合物(I)的结晶形式为形式3的结晶形式。在一些实施方案中，该结晶形式3的特征在于具有包含在约6.4°和13.5°处的2θ峰的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式3的特征在于具有包含在约6.4°、9.3°、9.7°、13.5°、19.1°、23.7°和28.0°(±0.2°2θ)处的2θ峰的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，该结晶形式3的特征在于具有基本上如图83所示的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式3的特征在于具有基本上如图37所示的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，所述结晶形式3的特征在于具有基本上如图36所示的热重分析。形式4在一个变型中，所述化合物(I)的结晶形式为形式4的结晶形式。在一些实施方案中，该结晶形式4的特征在于具有包含在约7.0°和11.4°处的2θ峰的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式4的特征在于具有包含在约6.3°、7.0°、9.3°、9.7°、11.4°、19.1°、25.6°和27.9°(±0.2°2θ)处的2θ峰的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，该结晶形式4的特征在于具有基本上如图84所示的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式4的特征在于具有基本上如图43所示的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，所述结晶形式4的特征在于具有基本上如图42所示的热重分析。形式5在一个变型中，所述化合物(I)的结晶形式为形式5结晶形式。在一些实施方案中，该结晶形式5的特征在于具有包含在约9.2°和10.3°处的2θ峰的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式5的特征在于具有包含在约9.2°、10.3°、11.2°、18.1°、19.7°、21.2°、23.6°和25.8°(±0.2°2θ)处的2θ峰的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，该结晶形式5的特征在于具有基本上如图85所示的粉末X射线衍射图谱。在一些实施方案中，所述结晶形式5的特征在于如通过差示扫描量热法所示的在约212-213.5℃处的吸热峰。在一些实施方案中，该结晶形式5的特征在于具有基本上如图49所示的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，所述结晶形式5的特征在于具有基本上如图48所示的热重分析。制备方法在一个方面提供了用于产生化合物(I)的结晶形式的方法。在一个变型中，该化合物(I)的结晶形式是本文所述的任何结晶形式(例如，结晶形式1、2、3、4和5)。在具体的方面，该化合物(I)的结晶形式是结晶形式1或结晶形式5。形式1在一个变型中提供了用于产生结晶形式1的方法，该方法包括制备多相化合物(I)在丙酮中的混合物(例如，浆液)。在一些实施方案中，将该混合物进行温度循环(例如，从约5℃至25℃持续约72小时的时间段)。形式2在一个变型中提供了用于产生结晶形式2的方法，该方法包括制备化合物(I)在1,4-二氧杂环己烷中的混合物(例如，浆液)。在一些实施方案中，将该混合物进行温度循环(例如，从约5℃至25℃持续约72小时的时间段)。形式3在一个变型中提供了用于产生结晶形式3的方法，该方法包括制备化合物(I)在二氯甲烷中的混合物(例如，浆液)。在一些实施方案中，将该混合物进行温度循环(例如，从约5℃至25℃持续约72小时的时间段)。形式4在一个变型中提供了用于产生结晶形式4的方法，该方法包括将化合物(I)溶解在二氯甲烷中。在一些实施方案中，将得到的悬浮液过滤，并使其在无盖小瓶中在环境温度条件下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物(I)的结晶形式：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170328 US 62/477,746;20170428 US 62/491,6351.化合物(I)的结晶形式：



N-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺
其特征在于具有约在以下各处的粉末X射线衍射(PXRD)图谱2θ峰：
(a)10.0°和20.7°，该结晶形式为结晶形式1；
(b)20.3°和26.4°，该结晶形式为结晶形式2；
(c)6.4°和13.5°，该结晶形式为结晶形式3；
(d)7.0°和11.4°，该结晶形式为结晶形式4；或
(e)9.2°和10.3°，该结晶形式为结晶形式5。


2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式1的特征在于具有在约6.7°、8.6°、10.0°、11.2°、16.2°、20.7°、22.7°、25.6°和27.6°(±0.2°2θ)处的粉末X射线衍射图谱2θ峰。


3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式1的特征在于具有基本上如图8...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·哈达彻，
申请(专利权)人：皮梅拉股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US