杂环化合物制造技术

本发明专利技术的目的在于提供能够对于便秘等的预防或治疗有用的化合物。本发明专利技术提供下述式(I)[式中的各符号如说明书所述]所示的化合物或其盐。

Heterocyclic compound

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物
本专利技术涉及能够具有胆碱能毒蕈碱M1受体正向变构调节剂活性、且能够作为便秘等的预防或治疗剂等药物而有用的杂环化合物。在此，正向变构调节剂活性是指结合于与内源性活性物质(在该受体中为乙酰胆碱)不同的部位而增强受体功能的作用。
技术介绍
乙酰胆碱是在中枢神经系统及神经肌肉接点(副交感神经、运动神经)中诱导信号传递的神经递质。在消化道中，通过肌间神经丛以及粘膜下神经丛等形成神经网络，调节消化道功能。其中，乙酰胆碱是消化道功能中主要的神经递质，其在消化道运动中起到核心作用。乙酰胆碱受体被分成配体依赖性离子通道(胆碱能烟碱受体)和G蛋白共轭型受体(胆碱能毒蕈碱受体)。胆碱能毒蕈碱受体是针对兴奋性的神经递质乙酰胆碱的受体的一种，其基于蕈毒碱选择性地活化该受体而得以命名。蕈毒碱受体进一步细分成M1～M5的亚型，已知M1受体主要广泛地分布于脑中。另一方面，已知M1受体也在消化道神经丛中表达，并且被指出起到调节消化道功能的作用(非专利文献1)。根据近年的研究，还报道了胆碱能M1受体激动剂会增强消化道运动。一般而言，消化道的蠕动运动通过相邻部位中的协调的收缩和松弛而得以维持。还已知胆碱能M1受体在消化道神经丛的兴奋性神经及抑制性神经的任一者中表达(非专利文献1)。在WO2013/129622(专利文献1)中公开了下述化合物作为具有胆碱能毒蕈碱M1受体正向变构调节剂(M1PAM)活性且对于阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍等的治疗有用的化合物。[化1][式中，各符号如该文献中的定义所示。]在WO2014/077401(专利文献2)中公开了下述化合物作为具有M1PAM活性且对阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍等的治疗有用的化合物。[化2][式中，各符号如该文献中的定义所示。]在WO2015/174534(专利文献3)中公开了下述化合物作为具有M1PAM活性且对阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森病痴呆、路易体痴呆症(Lewybodydementia)等的治疗有用的化合物。[化3][式中，各符号如该文献中的定义所示。]在WO2015/163485(专利文献4)中公开了下述化合物作为具有M1PAM活性且对于阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森病痴呆、路易体痴呆症等的治疗有用的化合物。[化4][式中，各符号如该文献中的定义所示。]在WO2016/208775(专利文献5)中公开了下述化合物作为具有M1PAM活性且对于阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森病痴呆、路易体痴呆症等的治疗有用的化合物。[化5][式中，各符号如该文献中的定义所示。]在WO2015/190564(专利文献6)中公开了下述化合物作为具有M1PAM活性且对于阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森病痴呆、路易体痴呆症等的治疗有用的化合物。[化6][式中，各符号如该文献中的定义所示。]现有技术文献专利文献专利文献1：WO2013/129622专利文献2：WO2014/077401专利文献3：WO2015/174534专利文献4：WO2015/163485专利文献5：WO2016/208775专利文献6：WO2015/190564非专利文献非专利文献1：JournalofChemicalNeuroanatomy，2007Jul，33(4)，193-201
技术实现思路
专利技术要解决的课题期望开发具有胆碱能毒蕈碱M1受体(M1受体)正向变构调节剂活性且作为便秘、例如与神经疾病(例如帕金森病、脊髓损伤、多发性硬化症)相伴的便秘、特发性便秘、与年龄增长相伴的便秘、阿片类药物引发便秘等的预防或治疗剂有用的化合物。在此，正向变构调节剂活性是指结合于与内源性活性物质(在该受体中为乙酰胆碱)不同的部位而增强受体功能的作用。用于解决课题的手段本专利技术人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现下述式(I)所示的化合物能够具有胆碱能毒蕈碱M1受体正向变构调节剂活性，以至完成本专利技术。即，本专利技术涉及以下技术方案。[1]式(I)所示的化合物或其盐(在本说明书中，有时简写为“化合物(I)”)。[化7][式中，R1表示任选被取代的环状基；R2表示氢原子、卤素原子、氰基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基；下式表示单键或双键；[化8]环A表示任选进一步被取代的环；R3及R4分别独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基。][2]根据上述[1]所述的化合物或其盐，其中，R1为(1)任选被取代的三元～十四元非芳香族杂环基、或(2)任选被取代的C3-10环烷基；R2为氢原子或任选被取代的C1-6烷基；环A为(1)任选进一步被取代的苯环、(2)任选进一步被取代的五元～六元单环式芳香族杂环、(3)任选进一步被取代的四元～六元单环式非芳香族杂环、或(4)任选进一步被取代的九元～十四元稠合多环式非芳香族杂环；R3及R4分别独立地为氢原子、卤素原子或任选被取代的C1-6烷基。[3]根据上述[1]所述的化合物或其盐，其中，R1为(1)任选被1～3个羟基被取代的三元～十四元非芳香族杂环基、或(2)任选被选自羟基及卤素原子中的1～3个取代基取代的C3-10环烷基；R2为氢原子或C1-6烷基；环A为(1)任选进一步被选自以下基团中的1～3个取代基取代的苯环：(a)卤素原子、(b)C1-6烷氧基、(c)任选被选自(i)C1-6烷氧基、(ii)C3-10环烷基、(iii)三元～十四元非芳香族杂环基、(iv)任选被1～3个羟基取代的C6-14芳基、(v)C1-6烷氧基-羰基、(vi)羧基、(vii)C1-6烷硫基、(viii)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基及(ix)三元～十四元非芳香族杂环羰基中的1或2个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、(d)单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基、(e)任选被1～3个羟基取代的C6-14芳基-氨基甲酰基、以及(f)任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基，(2)任选进一步被选自以下基团中的1～3个取代基取代的五元～六元单环式芳香族杂环：(a)C1-6烷氧基、以及(b)任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基，(3)任选进一步被1个氧代基取代的四元～六元单环式非芳香族杂环，或(4)任选进一步被选自C1-6烷基及氧代基中的1～3个取代基取代的九元～十四元稠合多环式非芳香族杂环；R3及R4分别独立本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物或其盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170620 JP 2017-120859;20180117 JP 2018-005960;201.式(I)所示的化合物或其盐，



式(I)中，
R1表示任选被取代的环状基；
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基；
下式表示单键或双键；



环A表示任选进一步被取代的环；
R3及R4分别独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为
(1)任选被取代的三元～十四元非芳香族杂环基、或
(2)任选被取代的C3-10环烷基；
R2为氢原子或任选被取代的C1-6烷基；
环A为
(1)任选进一步被取代的苯环、
(2)任选进一步被取代的五元～六元单环式芳香族杂环、
(3)任选进一步被取代的四元～六元单环式非芳香族杂环、或
(4)任选进一步被取代的九元～十四元稠合多环式非芳香族杂环；
R3及R4分别独立地为氢原子、卤素原子或任选被取代的C1-6烷基。


3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为
(1)任选被1～3个羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基、或
(2)任选被选自羟基及卤素原子中的1～3个取代基取代的C3-10环烷基；
R2为氢原子或C1-6烷基；
环A为
(1)任选进一步被选自以下基团中的1～3个取代基取代的苯环：(a)卤素原子、(b)C1-6烷氧基、(c)任选被选自(i)C1-6烷氧基、(ii)C3-10环烷基、(iii)三元～十四元非芳香族杂环基、(iv)任选被1～3个羟基取代的C6-14芳基、(v)C1-6烷氧基-羰基、(vi)羧基、(vii)C1-6烷硫基、(viii)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基及(ix)三元～十四元非芳香族杂环羰基中的1或2个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、(d)单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基、(e)任选被1～3个羟基取代的C6-14芳基-氨基甲酰基、以及(f)任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基，
(2)任选进一步被选自以下基团中的1～3个取代基取代的五元～六元单环式芳香族杂环：(a)C1-6烷氧基、以及(b)任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基，
(3)任选进一步被1个氧代基取代的四元～六元单环式非芳香族杂环，或
(4)任选进一步被选自C1-6烷基及氧代基中的1～3个取代基取代的九元～十四元稠合多环式非芳香族杂环；
R3及R4分别独立地氢原子、卤素原子或C1-6烷基。


4.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R1为以下基团：





5.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，环A为
(1)进一步被选自以下基团中的1～3个取代基取代的苯环：(a)卤素原子、(b)任选被选自(i)C1-6烷氧基及(ii)三元～十四元非芳香族杂环基中的1或2个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、以及(c)任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基，或
(2)进一步被1个五元～十四元芳香族杂环基取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：高见和明，濑户雅树，佐佐木忍，安藤春阳，荻野正树，大桥朋子，今枝稔博，藤森郁男，月见泰博，山田昌美，下川贤一郎，若林健志，村上正鹰，伏见真，大川友洋，米森仁一，大桥知洋，铃木英夫，前崎博信，佐藤步，浅野恭臣，S·斯旺，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP