用于磷酸二酯酶抑制及其相关病症的治疗剂制造技术

用于治疗磷酸二酯酶相关病症的药物组合物，包括向受试者施用治疗上有效量的式I化合物或选自氯硝柳胺、氯羟柳胺、雷复尼特、氯氰碘柳胺、二溴沙仑、美溴沙仑、三溴沙仑和硝唑尼特的化合物，以及其前药、代谢物或药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物，其处于药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂中。

Therapeutic agents for phosphodiesterase inhibition and related diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于磷酸二酯酶抑制及其相关病症的治疗剂
本公开涉及磷酸二酯酶(PDE)相关病症的治疗。
技术介绍
磷酸二酯酶是破坏磷酸二酯键的酶类。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包含降解第二信使分子即cAMP(环腺苷一磷酸)和cGMP(环鸟苷一磷酸)中的磷酸二酯键的一组酶。它们调节亚细胞结构域内环核苷酸信号传导的定位、持续时间和幅度。因此，PDE是由这些第二信使分子介导的信号转导的重要调节剂。PDE也是cAMP和cGMP的下游效应物。PDE与每种特异性转导信号的调节密切相关，因此多种PDE在调节各种细胞功能中起重要作用。在哺乳动物中，酶的PDE超家族分为11个家族，即PDE1至PDE11。尽管它们的氨基酸序列可以显示出相当大的差异，但是同一家族的不同PDE在功能上是相关的。PDE具有不同的底物特异性。一些是cAMP选择性水解酶(PDE4、PDE7和PDE8)，而其他是cGMP选择性的(PDE5、PDE6和PDE9)。其他可以水解cAMP和cGMP二者(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11)。有证据表明，许多这些PDE与身体中的不同生理功能紧密相关，因此也可以推断出不同的病理状况。调节PDE及其在环核苷酸代谢中的作用的另一个重要因素是PDE同工酶和家族倾向于有非常的组织特异性。由于其独特的组织分布、结构特性和功能特性，PDE酶通常是药理学抑制的靶标。PDE的抑制剂可通过抑制cAMP或cGMP被PDE降解来延长或增强cAMP或cGMP介导的生理过程的作用。选择性和非选择性PDE抑制剂已被确定为多种疾病的新潜在疗法。选择性PDE抑制剂在大范围的疾病中正在被使用以及研究，包括：(i)PDE1抑制剂长春西汀因其神经保护作用已在临床试验中进行研究。长春西汀还具有抗氧化作用和抗溃疡活性。(ii)已探索PDE2抑制剂用于败血症、认知障碍和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。(iii)PDE3抑制剂用于间歇性跛行，并提出用于气道疾病和生育(男性和女性避孕药)。PDE3抑制剂还通过抗炎和支气管扩张剂特性显示出抗哮喘作用。在特应性皮炎的治疗中，混合的PDE3-PDE4抑制剂扎达维林是比选择性PDE4抑制剂咯利普兰更强力的T细胞增殖抑制剂。(iv)PDE4抑制剂已显示出治疗哮喘、COPD、过敏性鼻炎、银屑病、多发性硬化症、抑郁症、阿尔茨海默病、记忆丧失、癌症、皮炎和精神分裂症的潜力。己酮可可碱是一种PDE4抑制剂，具有增强血液循环的潜力，可用于治疗糖尿病、纤维化病症、周围神经损伤和微血管损伤。PDE4抑制剂在治疗艾滋病、关节炎(如类风湿关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎)、支气管炎、内毒素休克、炎性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、过敏性结膜炎、干眼症和其他炎性疾病方面已显示出潜力。PDE4抑制剂抑制细胞因子和其他炎症信号的释放，并抑制活性氧物质的产生。克瑞沙硼(Crisaborole)是一种非甾体、局部施用的含硼抗炎化合物，其可抑制PDE4活性，从而抑制TNF-α、IL-12、IL-23和其他细胞因子的释放。克瑞沙硼被批准用于治疗2岁以上患者的轻度至中度特应性皮炎(湿疹)。还完成了克瑞沙硼在银屑病患者中的I期和II期临床试验。阿普斯特(Apremilast)也是一种PDE4抑制剂，已被批准用于治疗银屑病关节炎和银屑病。已经证明PDE4抑制剂在肺部炎症和纤维化的治疗中是有益的。(v)PDE5抑制剂已用于治疗勃起功能障碍、女性性功能障碍、心血管疾病、早泄、中风、白血病和肾衰竭。西地那非(PDE5抑制剂)目前也正在研究其肌肉和心脏保护作用，特别关注的是该化合物在治疗杜氏肌营养不良症中的治疗价值。PDE5在肺组织中大量表达，并且表现为在肺动脉高压(PAH)中上调。PDE5抑制剂西地那非和他达拉非是世界卫生组织II或III类PAH患者推荐的一线治疗方法中的两种。(vi)PDE7抑制剂已用于炎性疾病。已显示PDE7A抑制剂化合物ASB16165在体外和体内抑制T淋巴细胞活化并抑制皮肤炎症并削弱角质形成细胞的增殖。研究表明PDE7A可能以cAMP依赖性方式调节角质形成细胞中TNF-α的产生，并在动物模型中减少皮肤炎症。PDE7的特异性抑制剂也被报道为用于治疗神经障碍的潜在新药，因为它们能够提高细胞内cAMP水平。(vii)已经探索了PDE9抑制剂用于治疗阿尔茨海默病。(viii)PDE10抑制剂已显示出治疗精神分裂症和亨廷顿舞蹈病的潜力。诸如咖啡因、氨茶碱、己酮可可碱、茶碱等非选择性PDE抑制剂具有增强循环的潜力，并且可适用于治疗糖尿病、纤维变性病症、外周神经损伤和微血管损伤或作为支气管扩张剂。因此，甚至非选择性磷酸二酯酶抑制剂也具有治疗效用，并且已显示出抑制TNF-α和白三烯合成并减少炎症和先天免疫。诸如嗜碱性粒细胞、B淋巴细胞、树突细胞、内皮细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、单核细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞等炎性细表达不同水平的各种PDE，这些细胞中的PDE抑制可在不同的组织中引起抗炎作用。这些细胞还参与多种免疫功能，并参与许多疾病的发病机制。磷酸二酯酶抑制剂已显示出治疗各种炎性皮肤病的功效。诸如银屑病、皮炎或湿疹、痤疮、红斑痤疮等皮肤病具有复杂的病理，其中一些常见途径参与许多这些疾病。一些皮肤病，如痤疮和皮炎，可能由细菌感染引发，但也可能有炎症成分。或者，炎性皮肤病由细菌感染以外的原因(非感染性起源)引发，例如，免疫系统疾病、药物、食物过敏、情绪紧张、紫外线辐射、肥皂和香水、过敏原等。在一组实施方式中，本文所述的式I化合物适用于治疗炎性皮肤病，如银屑病、红斑痤疮或皮炎。在另一组实施方式中，本文所述的式I化合物适用于治疗炎性皮肤病，如银屑病或红斑痤疮。在另一组实施方式中，本文所述的式I化合物适用于治疗与最初可能由细菌感染引发的皮肤病症相关的继发性炎症。在其他实施方式中，本文所述的式I化合物适用于治疗与潜在的微生物感染无关或并非源自其的皮炎或湿疹。银屑病包括但不限于斑块状银屑病(寻常型银屑病)、滴状银屑病、反向银屑病、红皮病性银屑病和脓疱型银屑病，它们在银屑病人群体中具有不同的临床体征和发病率。皮炎包括但不限于特应性皮炎、接触性皮炎、淤滞性皮炎、汗疱性皮炎、钱币状皮炎、神经性皮炎和脂溢性皮炎等。红斑痤疮包括但不限于红斑血管扩张性红斑痤疮(erythematotelangiectaticrosacea)、丘疹脓疱性红斑痤疮、肥大增生型红斑痤疮(phymatousrosacea)和眼红斑痤疮等。诸如银屑病、红斑痤疮和皮炎等皮肤病的有效治疗需要管理疾病发病机理中涉及的不同炎症过程。银屑病的特征在于受影响皮肤中表皮角质形成细胞的增生、血管生成以及T淋巴细胞、中性粒细胞和其他类型白细胞的浸润。增殖性角质形成细胞反应被认为是由于细胞免疫系统的激活，T细胞、树突细胞和各种免疫相关细胞因子和趋化因子参与发病机理。此外，组胺和蛋白酶在银屑病的发病机理中起作用。目前，银屑病被认为是T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，靶向T细胞的新生物疗法刚刚作为IL-17本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗哺乳动物中磷酸二酯酶相关病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗上有效量的组合物，所述组合物包含具有磷酸二酯酶抑制活性的抗寄生虫化合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170321 IN 2017210097581.一种治疗哺乳动物中磷酸二酯酶相关病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗上有效量的组合物，所述组合物包含具有磷酸二酯酶抑制活性的抗寄生虫化合物。


2.如权利要求1所述的方法，其中，所述抗寄生虫化合物的结构为式I以及其对映异构体、非对映异构体、前药或代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物，其处于药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂中，



其中，R1选自-H、-COCH3；R2选自-H、-Cl、-Br、-I；R3选自-H、-Cl、-Br、-I；R4选自-H、-Cl；Ar选自




或者



其中，R5选自-H、-NO2、-Br；R6选自-H、-Cl；R7选自-H、-OH、-Cl；R8选自-H、-Cl。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中，式I化合物选自由氯硝柳胺、氯羟柳胺、雷复尼特、氯氰碘柳胺、二溴沙仑、美溴沙仑、三溴沙仑和硝唑尼特及其药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物组成的组。


4.如权利要求1或2所述的方法，其中，包含式I化合物的组合物通过口服、静脉内、腹膜内、眼部、胃肠外、局部、透皮、皮下、硬膜下、静脉内、肌肉内、皮内、鞘内、腹膜内、脑内、动脉内、病灶内或肺部途径施用。


5.如权利要求1、2或4所述的方法，其中，包含式I化合物的组合物通过局部或透皮途径施用。


6.如权利要求1、2或5所述的方法，其中，包含式I化合物的组合物通过局部途径施用。


7.如权利要求1所述的方法，其中，所述磷酸二酯酶相关病症选自由哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、干眼症、冠心病、间歇性跛行、痴呆症、抑郁症、精神分裂症、勃起功能障碍、杜氏肌营养不良症、男性和女性生育障碍、银屑病、湿疹、红斑痤疮、纤维化皮肤病、斑秃、扁平苔藓、落叶型天疱疮、寻常型天疱疮、慢性牙周炎、疱疹样皮炎、白癜风和大疱性类天疱疮组成的组。


8.如权利要求1、2或4所述的方法，其中，式I化合物通过口服途径以口服溶液、悬浮液、糖浆、牙膏或胶囊形式以每日约1mg至3000mg的剂量向哺乳动物施用。


9.如权利要求1、2或4所述的方法，其中，式I化合物通过眼部途径以滴眼剂或眼用凝胶的形式以约0.001％至10.0％w/v的浓度向哺乳动物施用。


10.如权利要求1、2、5或6所述的方法，其中，式I化合物通过局部途径以霜剂、凝胶、贴剂、软膏、局部拭子、乳液、溶液、糊剂、洗发剂或喷雾形式使用或不使用涂药器以约0.001％至20.0％w/w的浓度向哺乳动物施用。


11.如权利要求1、2或4所述的方法，其中，式I化合物通过静脉内、皮内、病灶内或皮下途径以注...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·K·德希潘德，S·A·库尔卡尼，A·S·阿斯卡尔，
申请(专利权)人：诺瓦莱德制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US