治疗化合物和组合物及其使用方法技术

本文描述可用作JAK激酶抑制剂的化合物及其盐。还提供包括所述JAK抑制剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物，和治疗响应于Janus激酶活性抑制的患者疾病或病症或减轻其严重程度的方法。

Therapeutic compounds and compositions and methods of use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗化合物和组合物及其使用方法相关申请的交叉引用本专利申请要求2018年3月9号提交的U.S.专利申请编号62/640,865及2017年5月22号提交的国际专利申请号PCT/CN2017/085276的优先权，其公开内容全部以引用方式并入本文。专利
本专利技术涉及Janus激酶如JAK1抑制剂化合物，以及包含这些化合物的组合物和使用方法，包括但不限于诊断和治疗患有响应于JAK激酶抑制的病症的患者。专利技术背景细胞因子通路介导许多生物功能，包括炎症和免疫的很多方面。Janus激酶(JAK)、包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2是与I型和II型细胞因子受体相关的细胞质蛋白激酶，并调节细胞因子信号转导。细胞因子与同源受体结合触发受体相关JAK的激活，导致JAK-介导的、信号传导及转录激活(STAT)蛋白的酪氨酸磷酸化，并最终转录激活特定基因组(Schindler等,2007,J.Biol.Chem.282:20059-63)。JAK1、JAK2和TYK2表现出广泛的基因表达模式，而JAK3表达仅限于白细胞。细胞因子受体通常作为异质二聚体起效，因此，一般有多于一种类型的JAK激酶与细胞因子受体复合物相关。已经在许多病例中通过遗传研究确定并通过其它实验证据证实了与不同细胞因子受体复合物相关的特定JAK。JAK酶抑制的示例性治疗益处受到讨论，例如在国际申请号WO2013/014567中。JAK1最初在新型激酶筛选中被确定(WilksA.F.,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:1603-1607)。遗传和生化研究已经显示，JAK1与I型干扰素(例如IFNα)、II型干扰素(例如IFNγ)及IL-2和IL-6细胞因子受体复合物在功能和生理上相关(Kisseleva等,2002,Gene285:1-24；Levy等,2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.3:651-662；O’Shea等,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。JAK1基因敲除小鼠会因LIF受体信号的缺陷在围产期死亡(Kisseleva等,2002,Gene285:1-24；O’Shea等,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。衍生自JAK1基因敲除小鼠的组织的表征证明了该激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中起到重要作用。欧盟委员会批准了靶向IL-6通路的人源化单克隆抗体(Tocilizumab)用于治疗中至重度类风湿性关节炎(Scheinecker等,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8:273-274)。CD4T细胞通过在肺内产生TH2细胞因子而在哮喘发病机理中起到重要作用，包括IL-4、IL-9和IL-13(Cohn等,2004,Annu.Rev.Immunol.22:789-815)。IL-4和IL-13诱导粘液产生增加、向肺部募集嗜酸性粒细胞并增加IgE产生(Kasaian等,2008,Biochem.Pharmacol.76(2):147-155)。IL-9致使肥大细胞活化，这加重哮喘症状(Kearley等,2011,Am.J.Resp.Crit.CareMed.,183(7):865-875)。IL-4Rα链激活JAK1并当分别与通用γ链或IL-13Rα1链相连时与IL-4或IL-13结合(Pernis等,2002,J.Clin.Invest.109(10):1279-1283)。通用γ链也可与IL-9Rα组合以结合IL-9，且IL-9Rα同样会激活JAK1(Demoulin等,1996,Mol.CellBiol.16(9):4710-4716)。尽管通用γ链可激活JAK3，但是已经证实JAK1远强于JAK3，且即使存在JAK3活性，JAK1抑制足以使通过通用γ链的信号传导失活(Haan等,2011,Chem.Biol.18(3):314-323)。通过阻断JAK/STAT信号通路来抑制IL-4、IL-13和IL-9信号传导，可减轻临床前肺炎症模型中的哮喘症状(Mathew等,2001,J.Exp.Med.193(9):1087-1096；Kudlaczet.al.,2008,Eur.J.Pharmacol.582(1-3):154-161)。生化和遗传研究已经表明在JAK2和单链(例如EPO)、IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族间存在关联(Kisseleva等,2002,Gene285:1-24；Levy等,2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.3:651-662；O’Shea等,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。与此一致，JAK2基因敲除小鼠会死于贫血(O’Shea等,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。JAK2中的激酶激活突变(例如JAK2V617F)与人类骨髓增殖性障碍有关。JAK3仅与存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中的γ通用细胞因子受体链相关。JAK3对淋巴样细胞的发育和增殖至关重要，JAK3的突变会导致重症联合免疫缺陷(SCID)(O’Shea等,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。基于其在调节淋巴细胞中的作用，JAK3和JAK3-介导的通路已被靶向用于免疫抑制适应症(例如移植排斥和类风湿性关节炎)(Baslund等,2005,Arthritis&Rheumatism52:2686-2692；Changelian等,2003,Science302:875-878)。TYK2与I型干扰素(例如IFNα)、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23细胞因子受体复合物相关(Kisseleva等,2002,Gene285:1-24；Watford,W.T.&O’Shea,J.J.,2006,Immunity25:695-697)。与此一致，衍生自TYK2缺陷型人的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号传导中存在缺陷。靶向IL-12和IL-23细胞因子共有的p40亚基的全人单克隆抗体(Ustekinumab)最近得到欧盟委员会批准可用于治疗中至重度斑块型银屑病(Krueger等,2007,N.Engl.J.Med.356:580-92；Reich等,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8:355-356)。此外，靶向IL-12和IL-23通路的抗体已进行了治疗克罗恩(Crohn)病的临床试验(Mannon等,2004,N.Engl.J.Med.351:2069-79)。国际专利申请公开号WO2010/051549、WO2011/003065、WO2015/177326和WO2017/089390中探讨了某些被报道可用作一种或多种Janus激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物。其展示了某些具体化合物的数据，显示出对JAK1以及JAK2、JAK3和/或TYK2激酶的抑制。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或药学上可接受的盐或立体异构体，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180309 US 62/640,865;20170522 CN PCT/CN2017/08521.式(I)化合物或药学上可接受的盐或立体异构体，



其中：
R1是氢或CH3；
R2是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或-ORa，其中R2任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C3烷基、氰基、羟基和氧代基的基团取代；
Ra是C1-C6烷基、-苯基-CORbRc、-苯基-(3-6-元杂环基)或3-11-元杂环基，其中Ra任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C3烷基、氰基、羟基和氧代基的基团取代；
每个Rb和Rc独立是氢或CH3；
R3是氢或NH2；
R4是氢或CH3；且
R5是氢或NH2。


2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1是氢。


3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1是CH3。


4.权利要求1至3任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是氢。


5.权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中每个R4和R5是氢。


6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中每个R1、R3、R4和R5是氢。


7.权利要求1至6任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或-ORa，其中R2任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C3烷基、氰基、羟基和氧代基的基团取代。


8.权利要求1至6任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2选自卤素、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基。


9.权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2选自





10.选自下列1-18的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：











11.化合物，其是或其药学上可接受的盐。


12.化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·扎克，F·A·罗梅罗，YX·成，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH